Η Κανναβη στην αντιμετωπιση του Καρκινου
Μεταφραση και επιμελεια αρθρου : Σιμος Δαλκυριαδης
Ενσωματωση της κανναβης στην κλινικη φροντιδα του καρκινου
[μελετη 1/3]
Απο: DI Abrams*, “Integrating cannabis into clinical cancer care” Curr Oncol. 2016 Mar; 23(Suppl 2): S8–S14.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4791148/
* Hematology-Oncology, San Francisco General Hospital; Integrative Oncology, UCSF Osher Center for Integrative Medicine; and University of California–San Francisco, San Francisco, CA, U.S.A.
Περιληψη
“Τα ειδη της κανναβης εχουν χρησιμοποιηθει ως φαρμακο για χιλιαδες χρονια. Μονο απο τη δεκαετια του 1940 το φυτο δεν ειναι ευρεως διαθεσιμο για ιατρικη χρηση. Ωστοσο, ενας αυξανομενος αριθμος κρατων επιτρεπει στους ασθενεις να αποκτησουν το βοτανο για ιατρικη χρηση.
Για τον ασθενη με καρκινο, η κανναβη εχει πολλα πιθανα οφελη, ειδικα στη διαχειριση των συμπτωματων. Η κανναβη ειναι χρησιμη στην καταπολεμηση της ανορεξιας, της ναυτιας και του εμετου (που προκαλουνται απο τη χημειοθεραπεια), του πονου, της αϋπνιας και της καταθλιψης. Η κανναβη μπορει να ειναι λιγοτερο ισχυρη απο αλλα διαθεσιμα αντιεμετικα, αλλα για ορισμενους ασθενεις ειναι ο μονος παραγοντας που λειτουργει και ειναι το μονο αντιεμετικο που αυξανει επισης και την ορεξη. Η εισπνοη κανναβης ειναι πιο αποτελεσματικη απο το εικονικο φαρμακο για τη βελτιωση της περιφερικης νευροπαθειας σε διαφορες καταστασεις και μπορει να αποδειχθει χρησιμη στη νευροπαθεια που προκαλειται απο χημειοθεραπεια. Μια μελετη φαρμακοκινητικης αλληλεπιδρασης της κανναβης που χορηγειται με εξατμιση σε ασθενεις με χρονιο πονο που λαμβανουν σε σταθερες δοσεις οπιοειδη παρατεταμενης απελευθερωσης, δεν κατεδειξε κλινικα σημαντικη αλλαγη στην παρουσια των οπιουχων στο πλασμα, ενω υποδεικνυει τη δυνατοτητα συνεργατικης αναλγησιας.
Εκτος απο τη διαχειριση των συμπτωματων, ενα αυξανομενο συνολο μελετων in vitro και σε ζωικα μοντελα, υποστηριζει ενα πιθανο αμεσο αντικαρκινικο αποτελεσμα των κανναβινοειδων μεσω διαφορων μηχανισμων που περιλαμβανουν αποπτωση, αντι-αγγειογενεση και αναστολη της μεταστασης. Παρα την απουσια κλινικων δοκιμων, κυκλοφορουν αφθονες ανεκδοτικες (μη δημοσιευμενες) αναφορες που περιγραφουν ασθενεις με αξιοσημειωτη ανταποκριση στην κανναβη ως εναν αντικαρκινικο παραγοντα, ειδικα οταν λαμβανονται ως ενα απο του στοματος λαμβανομενο συμπυκνωμα υψηλης δραστικοτητας. Πρεπει να διεξαχθουν μελετες σε ανθρωπους για την αντιμετωπιση κρισιμων ζητηματων που σχετιζονται με τα προαναφερθεντα αποτελεσματα”.
Λεξεις-κλειδια: κανναβη, κανναβινοειδη, διαχειριση συμπτωματων, ναυτια, ανορεξια, πονος (cannabis, cannabinoids, symptom management, nausea, anorexia, pain, αντιστοιχα)
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Εχει δοθει μεγαλη προσοχη στην αποκαλυψη της 2500 χρονων μουμιας που ειναι γνωστη ως η “Siberian Ice Maiden” (Παγωμενη Κορη της Σιβηριας). Ανακαλυφθηκε το 1993 και ο υπογειος ταφος της περιλαμβανε εναν σακο με κανναβη μεταξυ των αλλων αρχαιολογικων ευρηματων[1]. Η μαγνητικη τομογραφια αποκαλυψε οτι η πριγκιπισσα ειχε πρωτογενη ογκο στο δεξιο στηθος, με αδενοπαθεια και μεταστατικη νοσο. Υποτιθεται οτι η κανναβη χρησιμοποιηθηκε για να διαχειριστει τον πονο της και ισως και αλλα συμπτωματα η ακομα και ενδεχομενως ως θεραπεια για την κακοηθη νοσο της.
Ενω χρησιμοποιηθηκε ευρεως ως φαρμακο κατα τη διαρκεια χιλιετιων, ομως η κανναβη εξαφανιστηκε απο το φαρμακευτικο οπλοστασιο τη δεκαετια του 1940, καθως ελαβε χωρα η καθολικη της απαγορευση. Σημερα βρισκομαστε στη μεση αυτου που φαινεται να ειναι κατι σαν μια αναγεννηση της χρησης της κανναβης, με ασθενεις σε ολο τον κοσμο να εχουν αυξημενη προσβαση σε αυτο το ισχυρο βοτανικο φαρμακο. Σε μια δημοσκοπηση του WebMD το 2014, το 82% των ογκολογων εδειξε την πεποιθηση τους οτι, οι ασθενεις θα πρεπει να εχουν προσβαση στην κανναβη, κατατασσοντας την σε υψηλη θεση μεταξυ των ειδικευμενων ιατρων σχετικα με την υποστηριξη τους[2]. Δυστυχως, οι περισσοτεροι ογκολογοι εκπαιδευτηκαν κατα την εποχη της απαγορευσης της κανναβης και δεν γνωριζουν πως να χρησιμοποιησουν το φυτο ως φαρμακο. Σε αυτες τις μερες των στοχευμενων θεραπειων και της νανοτεχνολογιας, ο συγχρονος ογκολογος μπορει να αισθανεται καπως αβολα να συστησει ευκολα μια φυτικη παρεμβαση, παρα την πληθωρα των ισχυρων κυτταροτοξικων χημειοθεραπευτικων παραγοντων που προερχονται απο φυτα (πχ. τα μουσταρδοειδη / nitrogen mustards ειναι η πρωτη χρονικα κατηγορια χημειοθεραπευτικων παραγοντων για τον καρκινο).
Μια ακομη πιο ενοχλητικη ανησυχια για τον ογκολογο ειναι η ελλειψη δεδομενων πανω στα οποια θα βασιζονταν οι συστασεις του για τη θεραπεια. Δεδομενης της φυσης των φαρμακων που συνταγογραφουν, οι ογκολογοι συνηθιζουν να βλεπουν τις ισχυρες ενδειξεις για εναν ευνοϊκο λογο κινδυνου-οφελους πριν συστησουν μια θεραπευτικη παρεμβαση. Συνηθως, τα ογκολογικα φαρμακα προχωρουν σε προκλινικες μελετες, ακολουθουμενες απο τις αναλυσεις της παραδοσιακης φασης i, ii, και iii, πριν οι ογκολογοι να αισθανθουν ανετα να τα προσθεσουν στην εργαλειοθηκη τους. Τετοια στοιχεια σχετικα με την κλινικη αποτελεσματικοτητα της φαρμακευτικης κανναβης λειπουν συνολικα.
Στις ΗΠΑ, η κανναβη ταξινομειται ως μια ουσια του Πινακα Ι (Schedule I), οι ουσιες του Πινακα I ειναι με υψηλο δυναμικο για καταχρηση και χωρις αποδεκτη ιατρικη χρηση. Η μελετη της κανναβης απαιτει ειδικη αδεια χρησης (special Schedule I license) απο την U.S. Drug Enforcement Administration (Αμερικανικη Υπηρεσια Διωξης Ναρκωτικων). Επιπλεον, η μονη νομιμη πηγη κανναβης για κλινικες δοκιμες ειναι το National Institute on Drug Abuse (Εθνικο Ινστιτουτο για την Καταχρηση Ουσιων), το οποιο εχει εντολη απο το Κογκρεσο να μελετα τις ουσιες μονο ως ουσιες καταχρησης. Παρολο που οι ερευνητες μπορουν να αποκτησουν κανναβη απο το National Institute on Drug Abuse για να διεξαγουν κλινικες δοκιμες αποτελεσματικοτητας, η χρηματοδοτηση πρεπει να προερχεται απο αλλη πηγη. Ως εκ τουτου, οι προσεκτικα ελεγχομενες κλινικες δοκιμες της κανναβης ως θεραπευτικου παραγοντα, εκεινα τα ειδη δοκιμων που θα ικανοποιουσαν εναν ογκολογο με γνωμονα τα δεδομενα, ειναι αρκετα σπανιες και πολυ περιορισμενες.
Το 1986, η Δ9-τετραϋδροκανναβινολη (THC), το πιο ψυχοδραστικο κανναβινοειδες στο φυτο, εγκριθηκε ως ενα φαρμακο με αδεια, ως dronabinol (Marinol: AbbVie, North Chicago, IL, USA) [ενα συνθετικο αντιγραφο της φυτικης ενωσης), για τη θεραπεια της ναυτιας και του εμετου που προκαλουνται απο χημειοθεραπεια. Ως εκ τουτου, οι ογκολογοι πιθανοτατα να εχουν ετσι το μεγαλυτερο ιστορικο χρησης ενος φαρμακου που βασιζεται στην κανναβη. Το 1992, οι ενδειξεις του dronabinol επεκταθηκαν για να περιλαβουν και τη θεραπεια της ανορεξιας που σχετιζεται με το συνδρομο καχεξιας του AIDS. Το 2006, το nabilone (Cesamet: Meda Pharmaceuticals, Somerset, NJ, USA), αλλο ενα συνθετικο αντιγραφο αναλογο της THC, που ηταν διαθεσιμο εδω και πολυ καιρο στην Ευρωπη και αλλου, γινεται διαθεσιμο και στις ΗΠΑ.
Τα προηγουμενα φαρμακα ειναι μονα τους και δεν περιλαμβανουν κανενα απο τα αλλα δυνητικα θεραπευτικα κανναβινοειδη, τερπενοειδη η φλαβονοειδη που υπαρχουν στο συνολο του χημικου προφιλ του φυτου[3]. Η κανναβιδιολη (CBD), ειδικοτερα, ειναι ενα αλλο απο τα φυτοκανναβινοειδη που εχει δημιουργησει σημαντικο ενδιαφερον για πιθανα θεραπευτικα αποτελεσματα[4]. Το nabiximols (Sativex: GW Pharmaceuticals, Salisbury, U.K.) ειναι ενα παρασκευασμα απο απομονωμενα κανναβινοειδη απο την κανναβη, το οποιο εχει υποστει επεξεργασια ωστε να εχει μια αναλογια THC:CBD 1:1. Αρχικα εγκριθηκε στην Ευρωπη για τη θεραπεια του κεντρικου πονου που σχετιζεται με την πολλαπλη σκληρυνση, το υπογλωσσιο (σπρεϊ στοματικου βλεννογονου) αυτο παρασκευασμα εχει επισης μελετηθει σε διαφορες καταστασεις που σχετιζονται με τον καρκινο[5-8]. Επειδη οι περισσοτερες πληροφοριες που προερχονται απο κλινικες δοκιμες σε συνθετικα κανναβινοειδη στον καρκινο, προερχονται απο μελετες που εγιναν για την αποκτηση φαρμακευτικων αδειων, η παρουσα επισκοπηση εξεταζει τα ευρηματα απο τις μελετες αυτων των παραγοντων καθως και απο μελετες πανω στην ιδια την κανναβη.
Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΓΙΑ ΤΟΝ ΠΟΝΟ
Μεχρι σημερα εχουν εντοπιστει δυο τυποι υποδοχεων κανναβινοειδων (υποδοχεις που συζευγνυονται με πρωτεϊνη G με επτα διαμεμβρανικα πεδια) σε ανθρωπους και αλλα ειδη ζωων[9]. Ο υποδοχεας CB1, που εντοπιστηκε αρχικα στον εγκεφαλο, βρισκεται σε υψηλες συγκεντρωσεις σε περιοχες που εμπλεκονται στην επεξεργασια επιβλαβων ερεθισματων. Ο υποδοχεας CB2 εντοπιζεται κυριως στα κυτταρα του ανοσοποιητικου συστηματος και πιθανοτατα εχει εναν ρολο στον ελεγχο της φλεγμονης και του κυτταρικου πολλαπλασιασμου.
Οι υποδοχεις CB δεν ειναι παροντες για να αντιδρουν με τα φυτοκανναβινοειδη απο την κανναβη μονο. Υπαρχουν επειδη, κατοπιν ζητησης, οι ανθρωποι παραγουν ενδογενη κανναβινοειδη (τα “ενδοκανναβινοειδη”, καθως τα κανναβινοειδη της κανναβης ειναι τα “εξωκανναβινοειδη”) που αντιδρουν με τους υποδοχεις, επηρεαζοντας τις αλλαγες στην ενδοκυτταρικη σηματοδοτηση. Εχει προταθει οτι ολοκληρη η λειτουργια του συστηματος των υποδοχεων κανναβινοειδων και ενδοκανναβινοειδων θα μπορουσε να βοηθησει στην τροποποιηση της αντιδρασης στον πονο. Σε αυτο το πνευμα, δεν προκαλει εκπληξη το γεγονος οτι αναπτυσσεται ολο και περισσοτερο η γνωση σχετικα με τις επιπτωσεις των κανναβινοειδων φαρμακων στον πονο.
Σε μια προσφατα δημοσιευμενη συστηματικη ανασκοπηση[10] εξεταστηκαν 28 μελετες στις οποιες συμμετειχαν συνολικα 2.454 συμμετεχοντες και παρασκευασματα συμπεριλαμβανομενης της εισπνεομενης κανναβης, του dronabinol, του nabilone και του nabiximols, μεταξυ αλλων. Δωδεκα απο τις μελετες διερευνησαν τον νευροπαθητικο πονο και τρεις εξετασαν ασθενεις με καρκινικο πονο. Οι μελετες εδειξαν γενικα βελτιωση στις μετρησεις του πονου, με συνολικη αναλογια πιθανοτητας 1,41 (95% διαστημα εμπιστοσυνης: 0,99 εως 2,00) για βελτιωση στον πονο με τη χρηση κανναβινοειδων σε συγκριση με το εικονικο φαρμακο. Μια προηγουμενη συστηματικη ανασκοπηση δεκαοκτω τυχαιοποιημενων ελεγχομενων δοκιμων κανναβινοειδων σε 766 συμμετεχοντες με χρονιο μη καρκινικο πονο διαπιστωσε οτι δεκαπεντε απο τις μελετες ανεφεραν σημαντικη αναλγητικη επιδραση για τα κανναβινοειδη σε συγκριση με το εικονικο φαρμακο και ενας αριθμος μελετων σημειωσε επισης βελτιωσεις στον υπνο[11]. Μια αλλη ανασκοπηση που περιελαμβανε εξι απο αυτες τις δεκαοχτω μελετες σε ασθενεις με πονο που σχετιζεται με τον καρκινο, ευνοησε επισης τα κανναβινοειδη[12].
Ο νευροπαθητικος πονος ειναι ασφαλως προβληματικος σε ασθενεις με καρκινο[13]. Μια συστηματικη ανασκοπηση εξι τυχαιοποιημενων, διπλα-τυφλων, ελεγχομενων με εικονικο φαρμακο μελετων κανναβινοειδων (πεντε για την αντιμετωπιση ειδικα του νευροπαθητικου πονου) βρηκε αποδεικτικα στοιχεια για τη χαμηλη δοση ιατρικης χρησης της κανναβης σε μη αντιμετωπισιμο νευροπαθητικο πονο σε συνδυασμο με τα παραδοσιακα αναλγητικα[14]. Μια αλλη αναλυση εξετασε πεντε δοκιμες εισπνεομενης κανναβης σε ασθενεις με περιφερικη νευροπαθεια σχετιζομενη με HIV και βρηκε και παλι θετικο αποτελεσμα για την κανναβη σε συγκριση με το εικονικο φαρμακο[15]. Μια προσφατη μικρη μελετη[16] εδειξε μια επιδραση δοσης-αποκρισης για την εξατμιζομενη κανναβη στην ανακουφιση του πονου απο διαβητικη περιφερικη νευροπαθεια, ενα τεραστιο κλινικο προβλημα που εκτιμαται οτι επηρεαζει 238 εκατομμυρια ανθρωπους παγκοσμιως.
Με ολα αυτα τα εντυπωσιακα στοιχεια που υποδηλωνουν οτι τα κανναβινοειδη θα μπορουσαν να ειναι αποτελεσματικα στην περιφερικη νευροπαθεια, που ειναι οι μελετες σε ασθενεις με περιφερικη νευροπαθεια που προκαλειται απο χημειοθεραπεια; Προκλινικες μελετες σε μοντελα τρωκτικων εχουν δειξει οτι τα κανναβινοειδη θα μπορουσαν στην πραγματικοτητα να ειναι σε θεση να αποτρεψουν την περιφερικη νευροπαθεια. Η ενεργοποιηση των CB1 και CB2 υποδοχεων καταστελλει την αναπτυξη της περιφερειακης νευροπαθειας που προκαλειται απο βινκριστινη (vincristine) σε αρουραιους[17]. Σε ποντικια που λαμβανουν καθημερινα σισπλατινη (cisplatin), η χορηγηση ανανδαμιδιου (ενα ενδοκανναβινοειδες) μαζι με αναστολεα της υδρολασης αμιδιου λιπαρου οξεος που μεταβολιζει το ανανδαμιδιο, εξασθενισε την προκαλουμενη απο χημειοθεραπεια περιφερικη νευροπαθεια[18]. Η προεπεξεργασια με κανναβιδιολη σταματα την επαγομενη απο πακλιταξελη (paclitaxel) νευροπαθεια σε ποντικια[19]. Μεχρι σημερα, η μονη ανθρωπινη μελετη ενος φαρμακου που βασιζεται στην κανναβη για την απο χημειοθεραπεια προκαλουμενη περιφερικη νευροπαθεια ειναι μια διασταυρουμενη ελεγχομενη με εικονικο φαρμακο δοκιμη με nabiximols[20]. Συνολικα, οι αναφερθεισες βαθμολογιες πονου δεν ηταν διαφορετικες μεταξυ nabiximols και εικονικου φαρμακου. Ωστοσο, σε κλιμακα 0-10, 5 ανταποκρινομενοι ανεφεραν μειωση του νευροπαθητικου πονου μεγαλυτερη απο 2 σημεια. Η παρατηρηση αυτη υποδηλωνει οτι 5 ασθενεις πρεπει να υποβληθουν σε θεραπεια με υπογλωσσιο παρασκευασμα για να αποκομισουν κλινικο οφελος (αποδεκτος αριθμος που απαιτειται για θεραπεια για νευροπαθητικη παθηση), γεγονος που υποδηλωνει οτι η περαιτερω διερευνηση φαρμακων κανναβης στην προκαλουμενη απο χημειοθεραπεια περιφερικη νευροπαθεια ειναι δικαιολογημενη. Ακομα πιο συναρπαστικο θα ηταν μια μελετη που να αποδεικνυει οτι η κανναβη μπορει να μειωσει τον κινδυνο για νευροπαθεια η να αποτρεψει αυτη να αναπτυχθει, οπως υποδεικνυουν τα ζωικα μοντελα.
Σε ζωικα μοντελα, τα κανναβινοειδη και τα οπιοειδη εχουν αποδειχθει οτι εχουν συνεργατικες αναλγητικες επιδρασεις[21]. Τα αναλγητικα αποτελεσματα των κανναβινοειδων δεν εμποδιζονται απο ανταγωνιστες οπιοειδων, υποδηλωνοντας οτι οι δυο τυποι παραγοντων λειτουργουν μεσω διαφορων υποδοχεων και μονοπατιων. Μια πρωιμη μελετη διαπιστωσε οτι η THC ηταν αναποτελεσματικη ως αναλγητικο απο μονη της, αλλα ομως αυξησε ελαφρως την επιδραση της μορφινης σε 2 απο τα 3 μετρα[22]. Μια τυχαιοποιημενη ελεγχομενη δοκιμη dronabinol σε ασθενεις με οπιοειδη για χρονιο πονο διαπιστωσε οτι, σε συγκριση με το εικονικο φαρμακο, το dronabinol μειωσε τον πονο (p <0,01) και αυξησε την ικανοποιηση του ασθενους (p <0,05)[23]. Μια τυχαιοποιημενη ελεγχομενη δοκιμη με nabiximols σε 359 ασθενεις με καρκινο με κακως ελεγχομενο πονο, παρα το σταθερο σχημα οπιοειδων, διαπιστωσε οτι το υπογλωσσιο σκευασμα (4, 10 η 16 σπρεϊ καθημερινα για 5 εβδομαδες) μειωσε τον πονο και την διακοπη του υπνου[24]. Μια μελετη φαρμακοκινητικης αλληλεπιδρασης εξατμιζομενης κανναβης σε 21 ασθενεις με χρονιο (κυριως μη-καρκινικο) πονο που ελαβαν μορφινη παρατεταμενης αποδεσμευσης η οξυκωδονη παρατεταμενης απελευθερωσης δεν εδειξε σημαντικη επιδραση στα επιπεδα των οπιουχων στο πλασμα, αλλα μια προταση ενισχυμενης αναλγησιας[25]. Ωστοσο, αυτη η μικρη μελετη δεν τροφοδοτηθηκε με ενα τελικο σημειο πονου, γεγονος που υποδηλωνει οτι δικαιολογειται μια μεγαλυτερη δοκιμη παρακολουθησης[26].
Κλινικα, εχω παρατηρησει οτι πολλοι ασθενεις με καρκινο επωφελουνται απο την προσθηκη κανναβης στο θεραπευτικο σχημα για τον πονο. Αν και η επιδραση στην προκαλουμενη απο χημειοθεραπεια περιφερικη νευροπαθεια δεν ηταν σαφως προφανης, αλλα ειδη καρκινου που σχετιζονται με τον πονο φαινεται να ανταποκρινονται. Οι ασθενεις που εχουν τεθει σε υψηλες δοσεις οπιουχων στο τελος της ζωης απο την καλοπροαιρετη σταση του ογκολογου τους η λογω παρηγορητικης φροντιδας, αισθανονται συχνα εντελως ανικανοι να επικοινωνησουν με τους αγαπημενους τους στο πολυτιμο υπολοιπο χρονο τους λογω αλλαγων στην γνωστικη λειτουργια. Πολλοι εχουν απογαλακτιστει επιτυχως απο την καταναλωση οπιουχων με την προσθηκη κανναβης στο σχημα τους. Αν και φαινεται οτι οι ποικιλιες κανναβης με υψηλη περιεκτικοτητα σε THC ειναι πιθανοτερο να εχουν αναλγητικα αποτελεσματα, οι ασθενεις συχνα αναφερουν σημαντικη μειωση του πονου απο ποικιλιες που ειναι κατα κυριο λογο πλουσιες σε CBD. Αν και η CBD δεν δεσμευεται στην πραγματικοτητα με τον υποδοχεα CB1, εμποδιζει την πρωτεϊνη δεσμευσης λιπαρων οξεων που μεταφερει το ενδοκανναβινοειδες ενδοκυτταρικα ωστε να υδρολυθει απο την υδρολαση αμιδιου λιπαρου οξεος, επιτρεποντας ετσι στο ενδογενες κανναβινοειδες που συμπλεκεται με τους υποδοχεις να παραμεινει[27].
Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΝΑΥΤΙΑ
Ως ογκολογος που ασκει ιατρικη στο Σαν Φρανσισκο απο τις αρχες της δεκαετιας του 1980, εχω πει συχνα οτι χρειαζομαι μια κλινικη δοκιμη για να καταδειξω οτι η κανναβη ειναι αποτελεσματικο αντιεμετικο τοσο οσο χρειαζομαι μια ελεγχομενη με εικονικο φαρμακο δοκιμη για να αποδειξω οτι η πενικιλινη ειναι αντιβιοτικο! Φαινεται οτι εαν το μοναδικο πιο ενεργο συστατικο του φυτου εχει λαβει αδεια και εχει εγκριθει για τη θεραπεια της ναυτιας που προκαλειται απο τη χημειοθεραπεια, ετσι θα πρεπει να λειτουργησει και το μητρικο βοτανο. Γνωριζοντας οτι το πληθος των ανεκδοτικων αναφορων δεν ειναι αποδειξη, θα ηθελα να μοιραστω ενα μηνυμα ηλεκτρονικου ταχυδρομειου απο εναν 42χρονο κυριο με μεταστατικο καρκινο του παχεος εντερου που μου ζητουσε την ανανεωση της αδειας του για την ιατρικη χρηση της κανναβης:
“Παρολο που δεν την χρησιμοποιησα παρα μονο μεχρι να κανω τις τελευταιες 5 συνεδριες χημειοθεραπειας μου (καθως χρειαστηκε να ξεπερασω το στιγμα της χρησης της), μου εκανε αυτο που κανενα αλλο φαρμακο δεν μπορουσε να κανει, αντιμετωπισε πληρως την σοβαρη ναυτια που ειχα.
Μου επετρεψε να παιζω με τα παιδια μου, να παρακολουθω τις αθλητικες και σχολικες τους δραστηριοτητες και να λειτουργω πολυ φυσιολογικα στις καθημερινες μου δραστηριοτητες.
Δεν μπορω να σας ευχαριστησω αρκετα που μου δωσατε αυτη την επιλογη!
Ειμαι επι του παροντος σε διακοπες απο την χημειοθεραπεια μετα απο μια εξεταση που βγηκε καθαρη και η μονη φορα που χρησιμοποιω κανναβη τωρα ειναι οταν εχω προβλημα στον υπνο. Θα ηθελα να συνεχισω να την χρησιμοποιω για το σκοπο αυτο, αντι να βασιζομαι σε φαρμακευτικες επιλογες οπως η ζολπιδεμη (zolpidem), κλπ.”
Αυτο το μηνυμα ειναι αντιπροσωπευτικο του γεγονοτος που πολλοι ασθενεις μου εχουν καταγγειλει κατα τη διαρκεια των τελευταιων 30 χρονων πρακτικης ογκολογιας σε μια περιοχη οπου οι ασθενεις δεν ειχαν ποτε δυσκολια στην προσβαση στην κανναβη. Ωστοσο, τα δεδομενα απο ελεγχομενες κλινικες δοκιμες κανναβης ειναι λιγοτερο εντυπωσιακα.
Μονο τρεις δοκιμες εξετασαν την κανναβη στη θεραπεια της ναυτιας και του εμετου που προκαλειται απο χημειοθεραπεια και σε δυο απο αυτες η κανναβη διατεθηκε μονο μετα την αποτυχια του dronabinol. Η πρωτη δοκιμη σημειωσε ενα σημαντικο οφελος για την κανναβη σε συγκριση με το εικονικο φαρμακο σε ασθενεις που ελαβαν μεθοτρεξατη (methotrexate) υψηλης δοσης[28]. Μια μεταγενεστερη μελετη απο τους ιδιους ερευνητες κατεστησε διαθεσιμη την κανναβη σε ασθενεις που ελαβαν κυκλοφωσφαμιδη (cyclophosphamide) η ντοξορουμπικινη (doxorubicin) μετα απο αποτυχια του dronabinol και δεν σημειωθηκε ευεργετικη επιδραση[29]. Η τριτη μελετη που ερευνουσε την κανναβη ηταν μια τυχαιοποιημενη μελετη διασταυρωσης σε 20 ασθενεις που ελαβαν dronabinol και κανναβη[30]. Συνολικα, 5 απο τους ασθενεις ανεφεραν θετικη αντιεμετικη ανταποκριση. Απο ολοκληρη τη κοορτη, 4 ασθενεις προτιμησαν το καπνισμα της κανναβης, 7 προτιμησαν το dronabinol και 9 δεν ειχαν προτιμηση. Μια προσφατη ερευνα φασης ii σε 16 ασθενεις με nabixmols, ενα σκευασμα με απομονωμενα φυτικα κανναβινοειδη για υπογλωσσια χορηγηση, διαπιστωσε οτι 4,8 ψεκασμοι ημερησιως ηταν πιο αποτελεσματικοι απο το εικονικο φαρμακο σε συνδυασμο με προτυπα αντιεμετικα[31].
Δεδομενα απο μελετες που διερευνουν τις συνθετικα διαθεσιμες εκδοχες της Δ9-THC εδωσαν πιο πειστικες αποδειξεις. Μια ποσοτικη συστηματικη ανασκοπηση[32] που περιελαμβανε 30 τυχαιοποιημενες συγκρισεις χορηγησης απο του στοματος nabilone, απο του στοματος dronabinol η παρασκευασμα ενδομυϊκου levonantradol (που δεν ειναι πλεον διαθεσιμο) με εικονικο φαρμακο σε 1.366 ασθενεις που ελαβαν χημειοθεραπεια διαπιστωσε οτι ως αντιεμετικα τα κανναβινοειδη ηταν αποτελεσματικοτερα απο την προχλωρπεραζινη (prochlorperazine), την μετοκλοπραμιδη (metoclopramide), την χλωροπρομαζινη (chlorpromazine), την θειαιθυπεραζινη (thiethylperazine), την αλοπεριδολη (haloperidol), την δομπεριδονη (domperidone) η την αλισαπριδη (alizapride) (αναλογια κινδυνου: 1,38, 95% διαστημα εμπιστοσυνης: 1,18 εως 1,51). Για τον πληρη ελεγχο της ναυτιας, ο αριθμος που απαιτειται για τη θεραπεια ηταν 6 και ηταν 8 για τον πληρη ελεγχο του εμετου. Σε διασταυρουμενες μελετες, οι ασθενεις προτιμουσαν τα κανναβινοειδη για τους μελλοντικους κυκλους χημειοθεραπειας. Μια μεταγενεστερη συστηματικη ανασκοπηση[33] τριαντα τυχαιοποιημενων ελεγχομενων μελετων, στις οποιες συμμετειχαν 1.138 ασθενεις, διαπιστωσε επισης οτι τα κανναβινοειδη ηταν πιο αποτελεσματικα απο το εικονικο φαρμακο η τα συμβατικα αντιεμετικα στη μειωση της ναυτιας και του εμετου που προκαλειται απο τη χημειοθεραπεια και οτι οι ασθενεις προτιμουσαν τα κανναβινοειδη. Οι ανεπιθυμητες παρενεργειες σημειωθηκαν να ειναι πιο εντονες και να εμφανιζονται πιο συχνα σε ασθενεις που χρησιμοποιουν κανναβινοειδη. Μια πιο προσφατη συστηματικη ανασκοπηση[10] εικοσιπεντε τυχαιοποιημενων ελεγχομενων δοκιμων (εικοσιτεσσερις με τη χρηση nabilone η dronabinol) στις οποιες συμμετειχαν 1.772 συμμετεχοντες ανεφερε συνολικο οφελος για την κανναβη. Μια ανασκοπηση του Cochrane[34] ανελυσε εικοσιδυο τυχαιοποιημενες ελεγχομενες δοκιμες κανναβινοειδων σε συγκριση με εικονικο φαρμακο η με αλλα αντιεμετικα φαρμακα. Οι ασθενεις ειχαν περισσοτερες πιθανοτητες να αναφερουν πληρη απουσια ναυτιας και εμετου με κανναβη παρα με εικονικο φαρμακο και υπηρχε ελαχιστη διακριτη διαφορα μεταξυ της αποτελεσματικοτητας των κανναβινοειδων και της προχλωρπεραζινης (prochlorperazine), της μετοκλοπραμιδης (metoclopramide), της δομπεριδονης (domperidone) και της χλωροπρομαζινης (chlorpromazine). Αξιοσημειωτο ομως ειναι οτι καμια απο τις δοκιμες δεν περιελαμβανε τους πλεον ευρεως χρησιμοποιουμενους παραγοντες, τους ανταγωνιστες σεροτονινης 5-ΗΤ3. Οι κατευθυντηριες γραμμες του National Comprehensive Cancer Network αναφερουν με προσοχη τα κανναβινοειδη ως μια επαναστατικη θεραπεια για ναυτια και εμετο που προκαλειται απο χημειοθεραπεια και δεν ανταποκρινονται σε αλλα αντιεμετικα[35].
Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΟΡΕΞΗΣ
Αν και η κανναβη ειναι το μονο αντιεμετικο που ειναι επισης ορεξιογονο, μεχρι σημερα δεν εχουν διεξαχθει κλινικες δοκιμες που να διερευνουν το φυτο ως θεραπεια για το συνδρομο ανορεξιας-καχεξιας που σχετιζεται με τον καρκινο. Μια τυχαιοποιημενη ελεγχομενη με εικονικο φαρμακο κλινικη δοκιμη αξιολογησης ενος εκχυλισματος κανναβης και του dronabinol σε 243 ασθενεις με συνδρομο ανορεξιας-καχεξιας που σχετιζεται με τον καρκινο διαπιστωσε οτι κανενα απο τα δυο παρασκευασματα δεν ηταν ανωτερο απο το εικονικο φαρμακο σε σχεση με την ορεξη η την ποιοτητα ζωης[36]. Μια μεγαλη μελετη 469 ασθενων με προχωρημενο καρκινο τυχαιοποιησε τους συμμετεχοντες να λαβουν τον προ-γαστρικο παραγοντα οξικη μεγεστρολη (megestrol acetate) η dronabinol η και τα δυο. Σε συγκριση με τους συμμετεχοντες στην ομαδα dronabinol, αυτοι στην ομαδα μεγεστρολης παρουσιασαν σημαντικα μεγαλυτερη αυξηση τοσο στο βαρος οσο και στην ορεξη και ο συνδυασμος dronabinol με μεγεστρολη δεν προσεφερε κανενα προσθετο οφελος σε συγκριση με μονο την μεγεστρολη. Μια μικροτερη μελετη του dronabinol σε ασθενεις με καρκινο κατεδειξε αυξημενη χημειοαισθητικη αντιληψη στην ομαδα θεραπειας σε συγκριση με την ομαδα του εικονικου φαρμακου[38]. Στους αποδεκτες του dronabinol, τα τροφιμα ειχαν καλυτερη γευση και η ορεξη και η θερμιδικη προσληψη αυξηθηκαν. Παρομοια, εχουν αναφερθει και μεταβλητα και σε μεγαλο βαθμο μη εντυπωσιακα αποτελεσματα για το dronabinol σε σχεση με την ορεξη και το βαρος στην καχεξια που σχετιζεται με τον HIV[39].
Η ΚΑΝΝΑΒΗ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ
Ενας απο τους λαϊκους μυθους σχετικα με τον ταφο της Παγωμενης Κορης της Σιβηριας κλεινει με αυτες τις γραμμες:
“Οι συγχρονοι επιστημονες στρεφουν ολο και περισσοτερο την προσοχη τους στην κανναβη εξαιτιας της δυνατοτητας της να αναστελλει η να καταστρεφει τα καρκινικα κυτταρα και, τουλαχιστον, να διαχειριζεται τον πονο και τα συμπτωματα που συνοδευουν την ασθενεια. Αλλα ομως, οι αρχαιοι ανθρωποι φαινεται να το γνωριζαν ηδη αυτο”.[40]
Μια τετοιου ειδους υποθεση-αλμα, δηλαδη οτι επειδη η Παγωμενη Κορη θαφτηκε με κανναβη και ειχε και καρκινο, οτι την χρησιμοποιησε για να θεραπευσει τον καρκινο της, ειναι περιπου τοσο εγκυρη οσο οι ισχυρισμοι που γινονται στο διαδικτυο σημερα οτι τα εξαιρετικα συμπυκνωμενα ελαια κανναβης μπορουν να θεραπευσουν τον καρκινο. Μπορει να ειναι εφικτο, αλλα δεν υπαρχουν ακομη αξιοπιστα στοιχεια που να υποστηριζουν αυτη την πεποιθηση. Μια απο τις πιο δυσκολες καταστασεις που αντιμετωπιζουν οι ογκολογοι οι οποιοι προσπαθουν να συμβουλευσουν τον ασθενη που εχει μια θεραπευτικη διαγνωση, ειναι οταν αυτος επιδιωκει να αποφυγει τη συμβατικη θεραπεια του καρκινου και αντ’ αυτης να κανει μια θεραπεια που θα εξαρταται απο ελαιο κανναβης για την εξαλειψη της κακοηθειας λογω του μεγαλου αριθμου των online μαρτυριων απο ατομα που αναφερουν οτι ειχαν τετοια αποτελεσματα. Δεδομενης της μακρας πρακτικης μου στο Σαν Φρανσισκο, μπορω να υποθεσω οτι μεγαλο μερος των ασθενων μου χρησιμοποιησε κανναβη κατα τη διαρκεια του ταξιδιου τους. Εαν η κανναβη θεραπευει τον καρκινο, θα ειχα πολλους περισσοτερους επιζωντες σημερα. Η χορηγηση εισπνεομενης κανναβης δεν μπορει να παραδωσει τη συγκεντρωση δραστικων συστατικων που μπορει να δωσει ενα πολυ συμπυκνωμενο ελαιο THC η CBD, αλλα δεν υπαρχει ακομη πειστικη αποδειξη οτι τα ευρηματα in vitro η σε ζωικο μοντελο μεταφραζονται και στην κλινικη αρενα.
Μια απο τις πρωτες μελετες που υποδηλωνουν οτι τα κανναβινοειδη μπορει να εχουν αντικαρκινικη δραστηριοτητα προερχονται απο το U.S. National Cancer Institute (Εθνικο Ινστιτουτο Καρκινου των ΗΠΑ) σε ενα εγγραφο που δημοσιευτηκε το 1975[41]. Οι ερευνητες ανεφεραν οτι οι Δ9-THC, Δ8-THC και CBD ανεστειλαν την αναπτυξη κυτταρων αδενοκαρκινωματος Lewis πνευμονα in vitro και σε ποντικους. Για ασαφεις λογους, αυτη η ερευνητικη γραμμη δεν επιδιωχθηκε περαιτερω στο National Institutes of Health in the United States (Εθνικα Ινστιτουτα Υγειας των Ηνωμενων Πολιτειων), αλλα στη συνεχεια ανελαβαν ερευνητες απο στην Ισπανια και την Ιταλια, οι οποιοι εχουν κανει μια τεραστια συμβολη στον τομεα.
Εαν τα κανναβινοειδη θεωρηθουν οτι εχουν πιθανο αντικαρκινικο αποτελεσμα και δρουν μεσω του υποδοχεα CB1, θα ακολουθησει και το οτι ο εγκεφαλος (οπου ο υποδοχεας CB1 παρουσιαζει πυκνοκατοικημενη παρουσια ως υποδοχεας συζευγμενος με πρωτεϊνη G επτα διαμεμβρανικων περιοχων) θα ηταν ενα καλο μερος για να ξεκινησει η ερευνα. Και, στην πραγματικοτητα, πολυαριθμες μελετες in vitro και σε ζωικα μοντελα εχουν δειξει οτι τα κανναβινοειδη μπορουν να αναστειλουν τα γλοιωματα[42]. Αλλες κυτταρικες γραμμες ογκου αναστελλονται επισης απο τα κανναβινοειδη in vitro και η χορηγηση κανναβινοειδων σε γυμνα ποντικια περιοριζει την αναπτυξη διαφορων καρκινικων ξενομοσχευματων που αντιπροσωπευουν πολλαπλες στερεες και αιματολογικες κακοηθειες, συμπεριλαμβανομενων των αδενοκαρκινωματων του πνευμονα, του μαστου, του παχεος εντερου και του παγκρεατος και επισης τα μυελωμα, λεμφωμα και μελανωμα[43,44].
Μια συζητηση του μηχανισμου δρασης των κανναβινοειδων ως αντικαρκινικων παραγοντων ειναι περα απο το πεδιο εφαρμογης της παρουσης μελετης, αλλα εχει αναθεωρηθει αλλου[45-48]. Τα κανναβινοειδη φαινεται να προκαλουν αποπτωση, πιθανως μεσω αλληλεπιδρασης με τον υποδοχεα CB1. Η χορηγηση κανναβινοειδων σε μοντελα ποντικων εχει παρατηρηθει οτι μειωνει την εκφραση του αγγειακου ενδοθηλιακου αυξητικου παραγοντα και των υποδοχεων του, οδηγωντας σε αναστολη της αγγειογενεσης. Τα κανναβινοειδη μειωνουν επισης τη δραστηριοτητα της μητρας μεταλλοπρωτεϊνασης 2, οδηγωντας σε μειωμενη διεισδυση κυτταρων ογκου και μειωμενη δυνατοτητα μεταστασης. Επιπλεον, τα κανναβινοειδη εχουν αντιφλεγμονωδεις και αντιοξειδωτικες ιδιοτητες που ειναι επισης επιθυμητες στην καταπολεμηση του καρκινου. Μελετες in vitro απεδειξαν οτι, σε συνδυασμο με τη γεμσιταβινη (gemcitabine), τα κανναβινοειδη μειωνουν περαιτερω τη βιωσιμοτητα των παγκρεατικων καρκινικων κυτταρων[49]. Σε ποντικους, η προσθηκη της θεμοζολομιδης (temozolomide) (που χρησιμοποιειται ευρεως στη θεραπεια επιθετικων ογκων του εγκεφαλου), επανεφερε την καταστολη γλοιωματος σε ογκους που ειχαν καταστει ανθεκτικοι στη χημειοθεραπεια[50]. Η προσθηκη της CBD ενισχυσε την αντινεοπλασματικη δραση ακομη και οταν χρησιμοποιηθηκαν χαμηλοτερες δοσεις THC. Ομοιως, βρεθηκε οτι ενας συνδυασμος των THC και CBD ενισχυει τα αντικαρκινικα αποτελεσματα της ακτινοβολιας σε ενα μοντελο γλοιωματος ποντικου, υποδηλωνοντας οτι τα κανναβινοειδη μπορει να ειναι συνεργατικα με την ακτινοθεραπεια καθως και με τη χημειοθεραπεια[51].
Αλλα παλι, τα ποντικια και οι αρουραιοι δεν ειναι ανθρωποι και αυτο που παρατηρειται in vitro δεν μεταφραζεται απαραιτητως και στην κλινικη ιατρικη. Οι προκλινικες ενδειξεις οτι τα κανναβινοειδη μπορει να εχουν αμεση αντικαρκινικη δραστηριοτητα ειναι επισης προκλητικο, αλλα απαιτουνται περισσοτερες ερευνες. Ως εκ τουτου, ο ογκολογος που συμβουλευει τους ασθενεις σχετικα με τη χρηση κανναβινοειδων κατα τη διαρκεια της συμβατικης θεραπειας του καρκινου θα πρεπει να γνωριζει τα προκλινικα ευρηματα και δεν πρεπει να συμβουλευει τους ασθενεις να αποφευγουν εντελως την κανναβη. Επι του παροντος, μπορουμε να ειμαστε σιγουροι οτι η κανναβη θα μπορουσε να εχει χρησιμοτητα στη διαχειριση συμπτωματων για ασθενεις που ζουν με καρκινο και επιζουν μετα τον καρκινο[52-54]. Σε συγκριση με τους περισσοτερους θεραπευτικους παραγοντες που χρησιμοποιουν οι ογκολογοι στην πρακτικη τους, το προφιλ παρενεργειων της κανναβης ως φαρμακου ειναι αποδεκτο και οι ανεπιθυμητες παρενεργειες περιγραφονται με σαφηνεια[54,55]. Για να μπορεσουμε να προτεινουμε ενα μονο παραγοντα που θα μπορουσε να αποφερει οφελη στη θεραπεια της ναυτιας, της ανορεξιας, του πονου, της αϋπνιας και του αγχους, αντι να γραφονται συνταγες για 5 η 6 φαρμακα που μπορει να αλληλεπιδρουν μεταξυ τους η με τις θεραπειες που εφαρμοζονται για τον καρκινο, φαινεται οτι η κανναβη ειναι σε πλεονεκτικη θεση. Και παρολο που οι βοτανικες-φαρμακευτικες αλληλεπιδρασεις για αλλα φαρμακα που μεταβολιζονται απο ορισμενες ισομορφες του κυτοχρωματος P450 ειναι θεωρητικη, δεν εχουν παρατηρηθει μεχρι σημερα σημαντικες διαταραχες στις συγκεντρωσεις στο πλασμα συνταγογραφουμενων φαρμακων οταν συγχορηγηθει και η κανναβη. Η μονη δημοσιευμενη μελετη που διερευνα τη φαρμακευτικη κανναβη με χημειοθεραπευτικους παραγοντες δεν εντοπισε καμια επιδραση στη φαρμακοκινητικη στο πλασμα αιματος της ιρινοτεκανης (irinotecan) η της ντοσεταξελης (docetaxel), οταν η κανναβη χορηγηθηκε ως βοτανικο τσαϊ, αν και αυτο το συστημα παραδοσης δεν ειναι ουτε ιδιαιτερα δημοφιλες ουτε πιθανα ισχυρο[56]. Η φαρμακοκινητικη της καταποσης σε συγκριση με την εισπνεομενη κανναβη θα υποστηριζε μια εισπνεομενη οδο χορηγησης εαν οι ασθενεις επιθυμουν μεγαλυτερο ελεγχο της εμφανισης, του βαθους και της διαρκειας του αποτελεσματος.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ
Το τευχος Αυγουστου του New England Journal of Medicine δημοσιευσε μια μελετη προοπτικης που περιγραφει την ιστορια της Marilyn, μιας 68χρονης γυναικας με μεταστατικο καρκινο του μαστου που αναζητα την παροχη αδειας ιατρικης χρησης της κανναβης απο τον γιατρο της[57]. Ειναι ενδιαφερον οτι παρουσιαζονται τα υπερ και τα κατα και απο τις δυο πλευρες και απο τους επαγγελματιες ψυχικης υγειας και οχι απο τους γιατρους ογκολογους. Σε μια διαδικτυακη δημοσκοπηση που ακολουθησε, οι συγγραφεις ανεφεραν οτι ειναι εκπληκτικο οτι το 76% των 1.446 γιατρων που απαντησαν απο ολο τον κοσμο ταχθηκαν υπερ της χρησης της κανναβης, παρολο που πολλοι προηλθαν απο δικαιοδοσιες στις οποιες αυτη ειναι εντελως παρανομη[58]. Οι συγγραφεις μιας μεταγενεστερης ερευνας του WebMD σε 1.566 γιατρους στις ΗΠΑ ανεφεραν οτι το 82% των ογκολογων και των αιματολογων ταχθηκαν υπερ της προσβασης των ασθενων στην ιατρικη χρηση της κανναβης, αντιπροσωπευοντας ετσι την ισχυροτερη εγκριση απο ολες τις ιατρικες ειδικοτητες[2].
Συνοψιζοντας, η κανναβη και τα κανναβινοειδη ειναι χρησιμα στη διαχειριση των συμπτωματων που σχετιζονται με τον καρκινο και τη θεραπεια του. Συναρπαστικα προκλινικα στοιχεια υποδηλωνουν οτι τα κανναβινοειδη δεν ειναι μονο αποτελεσματικα στη θεραπεια αλλα ειναι και στην προληψη της περιφερικης νευροπαθειας που προκαλειται απο χημειοθεραπεια. Τα κανναβινοειδη θα μπορουσαν να συνεργαζονται με τα οπιοειδη στην ανακουφιση του πονου. Το προφιλ ασφαλειας της κανναβης ειναι αποδεκτο, με παρενεργειες που ειναι γενικα ανεκτες και βραχυβιες. Τα προκλινικα δεδομενα δειχνουν οτι τα κανναβινοειδη θα μπορουσαν να εχουν αμεση αντινεοπλασματικη δραστηριοτητα, πιθανως πιο εντυπωσιακη στις κακοηθειες του κεντρικου νευρικου συστηματος. Τα κλινικα δεδομενα σχετικα με τις επιπτωσεις των συμπυκνωματων κανναβης στον καρκινο δεν ειναι ακομη διαθεσιμα. Οι ογκολογοι θα μπορουσαν να βρουν πως η κανναβη και τα κανναβινοειδη μπορουν να ειναι αποτελεσματικα εργαλεια στη φροντιδα των ασθενων που ζουν με τον καρκινο αλλα και για οσους εχουν επιζησει απο τον καρκινο.
ΣΥΓΚΡΟΥΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ
Εχω διαβασει και εχω καταλαβει την πολιτικη του Current Oncology σχετικα με την αποκαλυψη συγκρουσης συμφεροντων και δηλωνω τα ακολουθα συμφεροντα: Εχω λαβει αμοιβες ως μελος συμβουλευτικου συμβουλιου για τις ABcann Medicines, MMJ PhytoTech, Tikun Olam και Zynerba Pharmaceuticals.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΚΕΣ ΑΝΑΦΟΡΕΣ
1. Mosbergen D “Now We Know What Killed the Ancient “Ice Princess”, and Why She Had That Marijuana [Web article]” (Τωρα ξερουμε τι σκοτωσε την αρχαια “Πριγκιπισσα παγου” και γιατι ειχε πανω της αυτη την κανναβη [αρθρο στο Web]) NY: The Huffington Post New York 2014.
http://www.huffingtonpost.com/…/siberian-ice-princess-cance…
2. Rappold RS “Legalize Medical Marijuana, Doctors Say in Survey [Web article]” (Νομιμοποιηστε ιατρικη χρηση της κανναβης, λενε οι γιατροι σε ερευνα [αρθρο στο Web]) GA: WebMD Atlanta 2014.
http://www.webmd.com/…/…/20140225/webmd-marijuana-survey-web
3. Russo EB “Taming thc: potential cannabis synergy and phytocannabinoid–terpenoid entourage effects” (Δαμαζοντας την THC: πιθανη συνεργεια στην κανναβης, συνδυαστικη επιδραση φυτοκαναναβινοειδους-τερπενοειδους) Br J Pharmacol. 2011;163:1344–64.
4. Massi P, Solinas M, Cinquina V, Parolaro D. “Cannabidiol as potential anticancer drug” (Η κανναβιδιολη ως πιθανο αντικαρκινικο φαρμακο) Br J Clin Pharmacol. 2013;75:303–12.
5. Rog DJ, Nurmikko TJ, Fride T, Young CA “Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine in central pain in multiple sclerosis” (Τυχαιοποιημενη, ελεγχομενη δοκιμη φαρμακου που βασιζεται στην κανναβη στον κεντρικο πονο στη πολλαπλη σκληρυνση) Neurology. 2005;65:812–19.
6. Duran M, Perez E, Abanades S, et al. “Preliminary efficacy and safety of an oromucosal standardized cannabis extract in chemotherapy-induced nausea and vomiting” (Προκαταρκτικη αποτελεσματικοτητα και ασφαλεια ενος τυποποιημενου εκχυλισματος κανναβης για τον βλεννογονο του στοματος σε επαγομενη απο χημειοθεραπεια ναυτια και εμετο) Br J Clin Pharmacol. 2010;70:656–63.
7. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, Ganae-Motan ED, Potts R, Fallon MT “Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety and tolerability of thc:cbd extract and thc extract in patients with intractable cancer-related pain” (Πολυκεντρη, διπλα-τυφλη, τυχαιοποιημενη, ελεγχομενη με εικονικο φαρμακο μελετη παραλληλης ομαδας για την αποτελεσματικοτητα, την ασφαλεια και την ανεκτικοτητα του εκχυλισματος THC:CBD και του εκχυλισματος THC σε ασθενεις με ανθεκτικο στην θεραπεια πονο που σχετιζεται με τον καρκινο) J Pain Symptom Manage. 2010;39:167–78.
8. Lynch ME, Cesar-Rittenberg P, Hohmann AG “A double-blind, placebo-controlled, crossover pilot trial with extension using an oral mucosal cannabinoid extract for treatment of chemotherapy-induced neuropathic pain” (Μια διπλα-τυφλη, ελεγχομενη με εικονικο φαρμακο, διασταυρουμενη πιλοτικη δοκιμη με επεκταση με την χρηση εκχυλισματος κανναβινοειδους για τον βλεννογονο του στοματος για τη θεραπεια του επαγομενου απο χημειοθεραπεια νευροπαθητικου πονου) J Pain Symptom Manage. 2014;47:166–73.
9. Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, et al. “International Union of Pharmacology. lxxix. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond cb1 and cb2” (Διεθνης Ενωση Φαρμακολογιας. lxxix. Οι υποδοχεις κανναβινοειδων και οι συνδετες τους: περα απο τους cb1 και cb2) Pharmacol Rev. 2010;62:588–631.
….
η συνεχεια του κειμενου στο αρχειο PDF:
Η Κανναβη στην αντιμετωπιση του Καρκινου.pdf
https://www.facebook.com/download/preview/456038985216606