Εισαγωγή
Ο οργανισμός μας έχει ένα βασικό αμυντικό σύστημα, το ανοσοποιητικό
σύστημα. Μερικά όργανα, όπως το δέρμα (ναι είναι όργανο και μάλιστα το
μεγαλύτερο) και το συκώτι είναι επίσης βασικά στην άμυνα του οργανισμού
μας. Το ανοσοποιητικό σύστημα όμως, είναι αυτό που μας κρατά ζωντανούς
απέναντι στους εισβολείς, όπως είναι οι μικροοργανισμοί, οι ιοί, τα
βακτηρίδια, κτλ., ανάμεσα στα άλλα που κάνει για να μας βοηθήσει να
επιζήσουμε από ότι μπορεί να μας απειλεί.
Το ανοσοποιητικό έχει έναν τρόπο να ανιχνεύει, να εντοπίζει, να αναγνωρίζει
και να καταγράφει τους εχθρικούς μικροοργανισμούς που μπορεί να βρεθούν
μέσα στο σώμα μας και να το μολύνουν μετατρέποντας μας σε ξενιστές. Ο
τρόπος αυτός είναι αρκετά πολύπλοκος, αλλά βασικά “διαβάζει” τις χημικές
ουσίες / ενώσεις στο περίβλημα των εχθρικών μικροοργανισμών και τις
καταγράφει με την διαδικασία αντιγόνου – αντισώματος δημιουργώντας έτσι
μια βάση δεδομένων με τις “ταυτότητες” των εχθρών.
Έτσι όταν οι στρατιώτες του ανοσοποιητικού βρεθούν απέναντι σε έναν
αναγνωρισμένο εχθρό του επιτίθενται και τον καταστρέφουν. Τα εμβόλια
είναι βασικά εξασθενημένοι εχθρικοί μικροοργανισμοί ή υλικό ταυτοποίησης
από αυτούς, τόσο όσο να μπορέσει το ανοσοποιητικό να τους ταυτοποιήσει
και να αναπτύξει έτσι αντισώματα που θα το βοηθούν να τους αναγνωρίζει
όταν και άμα συμβεί να μολυνθούμε από κάποιους κανονικούς
μικροοργανισμούς, αποκτάμε αυτό που ονομάζεται ανοσία σε αυτό που
εμβολιαστήκαμε.
Δυστυχώς όμως αυτός ο τρόπος ταυτοποίησης δεν δουλεύει πάντα σωστά ή
μάλλον δεν δουλεύει πάντα απόλυτα προς όφελός μας. Και εξηγώ.
Υπάρχουν δεκάδες ασθένειες και παθήσεις που τις ονομάζουμε αυτοάνοσες.
Σε μια αυτοάνοση πάθηση το ανοσοποιητικό μας, λανθασμένα επιτίθεται σε
κάποια δικά μας μέρη μέσα στο σώμα μας, σε κύτταρα ή ακόμα και σε
περιοχές (πχ. μυελίνη). Ασθένειες όπως, πολλαπλή σκλήρυνση, ψωρίαση,
σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1, ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός
ερυθηματώδης λύκος, φλεγμονώδεις νόσοι του εντέρου, νόσος του Crohn,
κοιλιοκάκη και πολλές άλλες[*], είναι μερικές από τις πιο γνωστές και πιο
δύσκολες αυτοάνοσες ασθένειες. Καθώς το ίδιο μας το ανοσοποιητικό από
αμυντικός μηχανισμός γίνεται εχθρός του οργανισμού μας δεν υπάρχει
τρόπος το σώμα μας να αμυνθεί απέναντι σε αυτή την επίθεση εκ των έσω. Οι
αυτοάνοσες ασθένειες είναι καταστροφικές και μπορούν να κάνουν τεράστια
ζημιά στον οργανισμό και δεν υπάρχει τρόπος να αντιμετωπιστούν,
οδηγώντας πολλές φορές τον ασθενή ακόμα και στον θάνατο.
[*] “Autoimmune Disease List” (Λίστα αυτοάνοσων ασθενειών)
https://www.aarda.org/diseaselist/
Αγαμμασφαιριναιμία (Agammaglobulinemia)
Αγγειίτιδα (Vasculitis)
Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα (Ankylosing spondylitis)
Αιμολυτική αναιμία (Hemolytic anemia)
Αλωπεκία (Alopecia areata)
Αμυλοείδωση (Amyloidosis)
Αντι-GBM/Αντι-TBM νεφρίτιδα (Anti-GBM/Anti-TBM nephritis)
Αντιδραστική αρθρίτιδα (Reactive Arthritis)
Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (Antiphospholipid syndrome)
Αξονική και νευρωνική νευροπάθεια (Axonal & neuronal neuropathy (AMAN))
Αρτηρίτιδα του Takayasu (Takayasu’s arteritis)
Αυτοάνοση αμφιβληστροειδοπάθεια (Autoimmune retinopathy)
Αυτοάνοση δυσουνονομία (Autoimmune dysautonomia)
Αυτοάνοση εγκεφαλομυελίτιδα (Autoimmune encephalomyelitis)
Αυτοάνοση ηπατίτιδα (Autoimmune hepatitis)
Αυτοάνοση κνίδωση (Autoimmune urticaria)
Αυτοάνοση μυοκαρδίτιδα (Autoimmune myocarditis)
Αυτοάνοση νόσος του έσω ωτός [αυτιού] (Autoimmune inner ear disease (AIED))
Αυτοάνοση ορχίτιδα (Autoimmune orchitis)
Αυτοάνοση παγκρεατίτιδα (Autoimmune pancreatitis)
Αυτοάνοση ωοφωρίτιδα (Autoimmune oophoritis)
Αυτοανοσία σπέρματος και όρχεων (Sperm & testicular autoimmunity)
Αυτοάνοσο αγγειοοίδημα (Autoimmune angioedema)
Αχαλασία (Achalasia)
Βασική μικτή κρυογλοβουλνημία (Essential mixed cryoglobulinemia)
Γαγγραινώδες πυόδερμα (Pyoderma gangrenosum)
Γιγαντοκυτταρική αρτηρίτιδα (προσωρινή αρτηρίτιδα) (Giant cell arteritis (temporal arteritis))
Δερματίτιδα ερπετόμορφη (Dermatitis herpetiformis)
Δερματίτιδα προγεστερόνης (Progesterone dermatitis)
Δερματομυοσίτιδα (Dermatomyositis)
Διαβήτης τύπου 1 (Type 1 diabetes)
Διάμεση κυστίτιδα (Interstitial cystitis (IC))
Διαπυητική Ιδρωταδενίτιδα (Ανάστροφη ακμή) (Hidradenitis Suppurativa (HS) (Acne Inversa))
Δισκοειδής Λύκος (Discoid lupus)
Εγκάρσια μυελίτιδα (Transverse myelitis)
Έλκος του Mooren (Mooren’s ulcer)
Ελκώδης κολίτιδα (Ulcerative colitis (UC))
Ενδομητρίωση (Endometriosis)
Ενοχρωματικό ερύθημα (Erythema nodosum)
Ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (Eosinophilic esophagitis (EoE))
Ηωσινοφιλική περιτονίτιδα (Eosinophilic fasciitis)
Θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (Thrombocytopenic purpura (TTP))
Θυρεοειδίτιδα Hashimoto (Hashimoto’s thyroiditis)
Ιδιοπαθής θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (Immune thrombocytopenic purpura (ITP))
Ινομυαλγία (Fibromyalgia)
Καθαρή απλασία ερυθρωκυττάρων (Pure red cell aplasia (PRCA))
Κακοήθης αναιμία (Pernicious anemia (PA))
Καλοήθες πεμφιγοειδές των βλεννογόνων (Benign mucosal pemphigoid)
Κοιλιοκάκη (Celiac disease)
Κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα (Granulomatosis with Polyangiitis)
Κυτταρική μυοκαρδίτιδα (Giant cell myocarditis)
Κυψελιδική ίνωση (Fibrosing alveolitis)
Λειχηνοειδής πιτυρίαση (Lichen sclerosus)
Λεύκη (Vitiligo)
Λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα (Leukocytoclastic vasculitis)
Μη διαφοροποιημένη νόσος συνδετικού ιστού (Undifferentiated connective tissue disease
(UCTD))
Μικροσκοπική πολυαγγείωση (Microscopic polyangiitis (MPA))
Μικτή νόσος του συνδετικού ιστού (Mixed connective tissue disease (MCTD))
Μυασθένεια Gravis (Myasthenia gravis)
Μυοκαρδίτιδα Coxsackie (Coxsackie myocarditis)
Μυοσίτιδα (Myositis)
Μυοσίτιδα μετά εγκλείστων σωματίων (Inclusion body myositis (IBM))
Ναρκοληψία (Narcolepsy)
Νεανική αρθρίτιδα (Juvenile arthritis)
Νεανική μυοσίτιδα (Juvenile myositis (JM))
Νεανικός διαβήτης (Διαβήτης τύπου 1) (Juvenile diabetes (Type 1 diabetes))
Νεογνικός Λύκος (Neonatal Lupus)
Νεφροπάθεια IgA (IgA Nephropathy)
Νόσος γραμμικής εναπόθεσης IgA (Linear IgA disease (LAD))
Νόσος του Addison (Addison’s disease)
Νόσος του Adult Still (Adult Still’s disease)
Νόσος του Baló (Baló disease)
Νόσος του Behcet (Behcet’s disease)
Νόσος του Castleman (Castleman disease (CD))
Νόσος του Chagas (Chagas disease)
Νόσος του Crohn (Crohn’s disease)
Νόσος του Devic (οπτική νευρομυελίτιδα) (Devic’s disease (neuromyelitis optica))
Νόσος του Graves (Graves’ disease)
Νόσος του Meniere (Meniere’s disease)
Νόσος Kawasaki (Kawasaki disease)
Νόσος Mucha-Habermann (Mucha-Habermann disease)
Νόσος Vogt-Koyanagi-Harada (Vogt-Koyanagi-Harada Disease)
Ξυλώδης επιπεφυκίτιδα (Ligneous conjunctivitis)
Οζώδης πολυαρτηρίτιδα (Polyarteritis nodosa)
Ομαλός λειχήνας (Lichen planus)
Οπτική νευρίτιδα (Optic neuritis)
Οπτική νευρομυελίτιδα (Neuromyelitis optica)
Ουδετεροπενία (Neutropenia)
Οφθαλμικό επουλωτικό πεμφιγοειδές (Ocular cicatricial pemphigoid)
Παιδιατρικές αυτοάνοσες νευροψυχιατρικές διαταραχές που σχετίζονται με στρεπτοκοκκικές
λοιμώξεις (Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal
infections, PANDAS)
Πάλθινο πεμφιγοειδές (Bullous pemphigoid)
Παλίνδρομος ρευματισμός (Palindromic rheumatism (PR))
Παλμπιγκοειδές (Cicatricial pemphigoid)
Παρανεοπλασματικός παρεγκεφαλιδικός εκφυλισμός (Paraneoplastic cerebellar degeneration
(PCD))
Παροξυσμική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρία (Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH))
Πέμφιγα (Pemphigus)
Περιγεννητική εγκεφαλομυελίτιδα (Perivenous encephalomyelitis)
Περιφερική νευροπάθεια (Peripheral neuropathy)
Περιφερική ραγοειδίτιδα (Pars planitis (peripheral uveitis))
Πολλαπλή σκλήρυνση ή Σκλήρυνση κατά πλάκας (Multiple sclerosis)
Πολυγρογχικά σύνδρομα τύπου Ι, ΙΙ, ΙΙΙ (Polyglandular syndromes type I, II, III)
Πολυεστιακή κινητική νευροπάθεια (Multifocal Motor Neuropathy (MMN) ή MMNCB)
Πολυμυοσίτιδα (Polymyositis)
Πορφύρα Henoch-Schonlein (Henoch-Schonlein purpura (HSP))
Προσωρινή αρτηρίτιδα / Aρτηρίτιδα γιγαντιαίων κυττάρων (Temporal arteritis / Giant cell
arteritis)
Πρωτοπαθής σκληρυνόμενη χολαγγειίτιδα (Primary sclerosing cholangitis)
Πρωτοπαθής χολική κίρρωση (Primary biliary cirrhosis)
Ραγοειδίτιδα (Uveitis)
Ρετροπεριτοναϊκή ίνωση (Retroperitoneal fibrosis)
Ρευματική πολυμυαλγία (Polymyalgia rheumatica)
Ρευματικός πυρετός (Rheumatic fever)
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (Rheumatoid arthritis)
Σαρκοείδωση (Sarcoidosis)
Σκληρίτιδα (Scleritis)
Σκληρόδερμα (Scleroderma)
Σκληρυντική νόσος σχετιζόμενη με IgG4 (IgG4-related sclerosing disease)
Σπειραματονεφρίτιδα (Glomerulonephritis)
Συγγενής κολποκοιλιακός αποκλεισμός (Congenital heart block)
Συμπαθητική δυστροφία αντανακλαστικών (Reflex sympathetic dystrophy)
Συμπαθητική οφθαλμία (Sympathetic ophthalmia (SO))
Σύνδρομο ανήσυχων ποδιών (Restless legs syndrome (RLS))
Σύνδρομο μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου (Postmyocardial infarction syndrome)
Σύνδρομο μετεπειρικής καρδιοτομίας (Postpericardiotomy syndrome)
Σύνδρομο σκληρού προσώπου (Stiff person syndrome (SPS))
Σύνδρομο Churg-Strauss ή Ηωσινοφιλική κοκκιωμάτωση (Churg-Strauss Syndrome (CSS) or
Eosinophilic Granulomatosis (EGPA))
Σύνδρομο Cogan (Cogan’s syndrome)
Σύνδρομο CREST (CREST syndrome)
Σύνδρομο Dressler (Dressler’s syndrome)
Σύνδρομο Evans (Evans syndrome)
Σύνδρομο Goodpasture (Goodpasture’s syndrome)
Σύνδρομο Guillain-Barre (Guillain-Barre syndrome)
Σύνδρομο Lambert-Eaton (Lambert-Eaton syndrome)
Σύνδρομο Parry Romberg (Parry Romberg syndrome)
Σύνδρομο Parsonage-Turner (Parsonage-Turner syndrome)
Σύνδρομο POEMS (POEMS syndrome)
Σύνδρομο Schmidt (Schmidt syndrome)
Σύνδρομο Sjögren (Sjögren’s syndrome)
Σύνδρομο Susac (Susac’s syndrome)
Σύνδρομο Tolosa-Hunt (Tolosa-Hunt syndrome (THS))
Συστημικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) (Lupus)
Υπογαμμασφαιριναιμία (Hypogammalglobulinemia)
Υποξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα (Subacute bacterial endocarditis (SBE))
Υποτροπιάζουσα πολυχονδρίτιδα (Relapsing polychondritis)
Φαινόμενο Raynaud (Raynaud’s phenomenon)
Χειρουργικός έρπης ή Πεμφιγοειδές κύησης (Herpes gestationis or pemphigoid gestationis (PG))
Χρόνια επαναλαμβανόμενη πολυεστιακή οστεομυελίτιδα (Chronic recurrent multifocal
osteomyelitis (CRMO))
Χρόνια νόσος του Lyme (Lyme disease chronic)
Χρόνια φλεγμονώδης απομυελινωτική πολυνευροπάθεια (Chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy (CIDP))
Ψυχρή ασθένεια συγκολλητίνης (Cold agglutinin disease)
Ψωρίαση (Psoriasis)
Ψωριασική αρθρίτιδα (Psoriatic arthritis)
Όμως γιατί συμβαίνει αυτό; Ποιος είναι ο λόγος/η αιτία που ξεκινά και
προκαλείται μια αυτοάνοση ασθένεια; Ο λόγος (ή έστω ένας από τους λόγους)
είναι κάτι που λέγεται Μοριακός Μιμητισμός (Molecular Mimicry). Με όσο πιο
απλό τρόπο περιγραφής γίνεται: Σε πολλές περιπτώσεις, στην κάψουλα (το
κέλυφος ή περίβλημα) που υπάρχει γύρω από έναν ιό ή βακτηρίδιο για να το
προστατεύει, υπάρχουν χημικές ενώσεις που μοιάζουν (μιμούνται) χημικές
ενώσεις που υπάρχουν σε διάφορα κύτταρα ή τοποθεσίες στον οργανισμό
μας, πχ. στην μυελίνη (την επένδυση που προστατεύει τον άξονα στα νευρικά
κύτταρα, τους νευρώνες). Συνέπεια αυτού είναι το ανοσοποιητικό μας, με τον
μηχανισμό ταυτοποίησης που διαθέτει, να αναγνωρίζει και να καταγράφει
αυτές τις χημικές ενώσεις ως ταυτότητα αναγνώρισης εχθρικού
μικροοργανισμού. Μπορεί δηλαδή κάποιος να κολλήσει γρίπη, δηλ. να
προσβληθεί από έναν ιό γρίπης. Στην συνέχεια το ανοσοποιητικό του σύστημα
στην προσπάθεια του να αντιμετωπίσει τον εχθρό, τον συγκεκριμένο ιό
γρίπης, τον αναγνωρίζει και τον καταγράφει ταυτοποιώντας τις χημικές
ενώσεις που έχει ο ιός στην κάψουλα του και όταν αυτές οι χημικές ενώσεις
τύχει να μοιάζουν με κάποιες χημικές ενώσεις σε κάποια άλλα σημεία στο
σώμα του, πλέον αυτά τα σημεία (κύτταρα ή άλλα μέρη του σώματος)
αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό του ως εχθροί. Έτσι κάθε φορά που το
ανοσοποιητικό θα αναγνωρίζει (λανθασμένα) αυτές τις χημικές ενώσεις μέσα
στον ίδιο τον οργανισμό θα νομίζει ότι είναι εχθροί και θα στέλνει τους
στρατιώτες του να τους καταστρέψει νομίζοντας ότι το σώμα δέχεται επίθεση
από εισβολείς, καταστρέφοντας όμως στην πραγματικότητα τον ίδιο τον
οργανισμό που έχει ταχθεί να προστατεύσει.
Δυστυχώς η ιατρική δεν έχει βρει ακόμα τρόπο να αντιμετωπίσει επιτυχώς τις
αυτοάνοσες ασθένειες. Μόνο με ημίμετρα, όπως με αντιφλεγμονώδη και με
καταστολή του ανοσοποιητικού (που μπορεί να κάνει τα πράγματα ακόμα
χειρότερα καθώς έτσι μειώνεται η άμυνα του οργανισμού ενάντια και σε
πραγματικούς εχθρούς) και με αμφιβόλου επιτυχίας βιολογικούς παράγοντες
ή με ανεπαρκή αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που προκαλούν οι
αυτοάνοσες ασθένειες.
Και εδώ είναι που έρχεται η κάνναβη και τα κανναβινοειδή. Το
ενδοκανναβινοειδές μας σύστημα (ΕΚΣ) που επιτελεί βασικό ρυθμιστικό ρόλο
στην λειτουργία του οργανισμού μας, μπορεί να κάνει αυτό που αποτελεί την
καλύτερη και πιο επιτυχημένη λύση στις αυτοάνοσες ασθένειες, την λεγόμενη
ανοσοδιαμόρφωση. Δηλ. με ρύθμιση σε επίπεδο κυττάρου προσπαθεί να
κάνει το ανοσοποιητικό μας πιο προσεκτικό στο τι κάνει, επίσης επέμβει με
έναν τέτοιο τρόπο που να προστατεύσει από την επίθεση του
παραπλανημένου ανοσοποιητικού εκείνα τα μέρη του οργανισμού που
δέχονται επίθεση. Έτσι και η άμυνα του οργανισμού παραμένει δυνατή για να
συνεχίσει να αντιμετωπίζει τις άλλες πραγματικές απειλές και τα μέρη του
οργανισμού που το ανοσοποιητικό θεωρεί εχθρούς να προστατεύονται. Τώρα
το πώς το κάνει αυτό το ΕΚΣ μας… είναι στους επιστήμονες να το βρουν. Αυτό
που ξέρω εγώ είναι ότι το κάνει!!!
(Βασικά ξέρω πώς περίπου το κάνει, αλλά θα χρειαστώ μερικές σελίδες ακόμα
για να σας πω).
Ακολουθούν 3 άρθρα από την Wikipedia, ένα για το ανοσοποιητικό σύστημα,
ένα για τις αυτοάνοσες ασθένειες και ένα για τον μοριακό μιμητισμό, με αυτό
το τελευταίο άρθρο να αποτελεί μια προσέγγιση στο ποια μπορεί να είναι η
βασικότερη αιτία (η μια από τις πιο πιθανές αιτίες) της ύπαρξης των
αυτοάνοσων ασθενειών.
Το ανοσοποιητικό σύστημα
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Immune system”
https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_system , From Wikipedia, the free
encyclopedia)
Μία εικόνα από ηλεκτρονικό μικροσκόπιο ενός απλού ουδετερόφιλου
(κίτρινο), που απορροφά βακτήρια άνθρακα (πορτοκαλί)
Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένα οικείο (ενδογενές) σύστημα άμυνας που
περιλαμβάνει πολλές βιολογικές δομές και διεργασίες εντός ενός οργανισμού
και που προστατεύει από τις ασθένειες (όλα όσα αποτελούν έναν οργανισμό,
πχ. το σώμα μας, ονομάζονται self). Για να λειτουργήσει σωστά, ένα
ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να ανιχνεύσει μια μεγάλη ποικιλία
παραγόντων, γνωστών ως παθογόνα, από ιούς έως παρασιτικούς σκώληκες
(τα λεγόμενα non-self) και να τα διακρίνει από τον υγιή ιστό του οργανισμού.
Σε πολλά είδη, υπάρχουν δύο σημαντικά υποσυστήματα του ανοσοποιητικού
συστήματος: το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και το προσαρμοστικό
ανοσοποιητικό σύστημα. Και τα δύο υποσυστήματα χρησιμοποιούν την
χυμική ανοσία (δηλαδή την ανοσία που σχετίζεται με τα αντισώματα,
χρησιμοποιείται το χυμική αντί του χημική γιατί η λέξη προέρχεται από τους
χυμούς του σώματος και όχι από το χημικές ενώσεις) και την
κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία για την εκτέλεση των λειτουργιών τους. Στον
άνθρωπο, ο φραγμός αίματος-εγκεφάλου, ο φραγμός αίματοςεγκεφαλονωτιαίου υγρού και παρόμοιοι φραγμοί ρευστών με τον εγκέφαλο
διαχωρίζουν το περιφερικό ανοσοποιητικό σύστημα από το
νευροανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο προστατεύει τον εγκέφαλο.
Τα παθογόνα μπορούν να εξελιχθούν και να προσαρμοστούν γρήγορα,
αποφεύγοντας έτσι την ανίχνευση και την εξουδετέρωση από το
ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, πολλοί αμυντικοί μηχανισμοί έχουν επίσης
εξελιχθεί για να αναγνωρίσουν και να εξουδετερώσουν τους παθογόνους
παράγοντες. Ακόμη και οι απλοί μονοκύτταροι οργανισμοί όπως τα βακτήρια
διαθέτουν ένα στοιχειώδες ανοσοποιητικό σύστημα με τη μορφή ενζύμων
που τα προστατεύουν από λοιμώξεις από βακτηριοφάγους. Άλλοι βασικοί
ανοσοποιητικοί μηχανισμοί εξελίχθηκαν στους αρχαίους ευκαρυώτες και
παραμένουν στους σύγχρονους απογόνους τους, όπως είναι τα φυτά και τα
ασπόνδυλα. Αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν τη φαγοκυττάρωση, τα
αντιμικροβιακά πεπτίδια που ονομάζονται αμυντικά και το συμπληρωματικό
σύστημα. Τα σπονδυλωτά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, έχουν
ακόμη πιο εξελιγμένους μηχανισμούς άμυνας, συμπεριλαμβανομένης της
ικανότητας προσαρμογής με την πάροδο του χρόνου για την
αποτελεσματικότερη αναγνώριση συγκεκριμένων παθογόνων παραγόντων. Η
προσαρμοστική (ή επίκτητη) ανοσία δημιουργεί ανοσολογική μνήμη μετά από
μια αρχική απόκριση σε συγκεκριμένο παθογόνο, οδηγώντας σε ενισχυμένη
ανταπόκριση σε επακόλουθες επαφές με το ίδιο παθογόνο. Αυτή η διαδικασία
της επίκτητης ανοσίας είναι και η βάση του εμβολιασμού.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να οδηγήσουν σε
αυτοάνοσες ασθένειες, φλεγμονώδεις ασθένειες και καρκίνο. Η
ανοσοανεπάρκεια εμφανίζεται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα είναι λιγότερο
ενεργό από το φυσιολογικό, με αποτέλεσμα την εμφάνιση
επαναλαμβανόμενων και απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων. Στον άνθρωπο, η
ανοσοανεπάρκεια μπορεί να είναι είτε αποτέλεσμα γενετικής νόσου όπως
σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια, επίκτητες καταστάσεις όπως τον
HIV/AIDS ή με τη χρήση ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων. Αντιθέτως, η
αυτοανοσία προκύπτει από ένα υπερδραστικό ανοσοποιητικό σύστημα που
επιτίθεται σε φυσιολογικούς ιστούς σαν αυτοί να ήταν ξένοι μικροοργανισμοί.
Οι κοινές αυτοάνοσες ασθένειες περιλαμβάνουν τη θυρεοειδίτιδα Hashimoto,
τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, τον συστηματικό
ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) και αρκετές άλλες. Η ανοσολογία καλύπτει τη
μελέτη όλων των πτυχών του ανοσοποιητικού συστήματος.
Διαστρωμάτωση της άμυνας
Το ανοσοποιητικό σύστημα προστατεύει τους οργανισμούς από τη μόλυνση
με πολυεπίπεδη άμυνα αυξανόμενης ειδικότητας. Με απλά λόγια, τα φυσικά
εμπόδια, εμποδίζουν την είσοδο παθογόνων οργανισμών, όπως τα βακτήρια
και οι ιοί, στον οργανισμό. Εάν ένα παθογόνο παραβιάσει αυτά τα εμπόδια,
το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα παρέχει μια άμεση αλλά μη ειδική
απάντηση. Ενδογενή ανοσοποιητικά συστήματα βρίσκονται σε όλα τα φυτά
και τα ζώα. Εάν τα παθογόνα αποφύγουν επιτυχώς την έμφυτη απόκριση, τα
σπονδυλωτά διαθέτουν ένα δεύτερο στρώμα προστασίας, το προσαρμοστικό
ανοσοποιητικό σύστημα, το οποίο ενεργοποιείται από την έμφυτη απόκριση.
Εδώ, το ανοσοποιητικό σύστημα προσαρμόζει την απόκριση του κατά τη
διάρκεια μιας μόλυνσης για να βελτιώσει την αναγνώριση του παθογόνου
παράγοντα. Αυτή η βελτιωμένη απόκριση στη συνέχεια διατηρείται μετά την
εξάλειψη του παθογόνου παράγοντα, με τη μορφή μίας ανοσολογικής
μνήμης, και επιτρέπει στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα να
τοποθετεί γρηγορότερες και ισχυρότερες επιθέσεις κάθε φορά που
αντιμετωπίζεται αυτός ο παθογόνος παράγοντας.
Στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος
Έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα
Η απάντηση είναι μη συγκεκριμένη
Η έκθεση οδηγεί σε άμεση μέγιστη ανταπόκριση
Κυτταρομεσολαβούμενα και χυμικά συστατικά
Δεν υπάρχει ανοσολογική μνήμη
Βρέθηκε σε όλες σχεδόν τις μορφές ζωής
Προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα
Ειδική απάντηση παθογόνου και αντιγόνου
Χρονική διάρκεια μεταξύ της έκθεσης και της μέγιστης απόκρισης
Κυτταρομεσολαβούμενα και χυμικά συστατικά
Η έκθεση οδηγεί σε ανοσολογική μνήμη
Βρέθηκε μόνο στα σπονδυλωτά
Τόσο η έμφυτη όσο και η προσαρμοστική ανοσία εξαρτώνται από την
ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να διακρίνει μεταξύ των οικείων
(self) και μη οικείων (non-self) μορίων. Στην ανοσολογία, τα οικεία μόρια είναι
εκείνα τα συστατικά του σώματος ενός οργανισμού που μπορούν να
διακριθούν από τις ξένες ουσίες από το ανοσοποιητικό σύστημα.
Αντιστρόφως, τα μη οικεία μόρια είναι αυτά που αναγνωρίζονται ως ξένα
μόρια. Μία τάξη μη οικείων μορίων ονομάζονται αντιγόνα (σύντομη αναφορά
για γεννήτριες αντισωμάτων) και ορίζονται ως ουσίες που δεσμεύονται σε
συγκεκριμένους ανοσολογικούς υποδοχείς και προκαλούν ανοσοαπόκριση.
Τα νεογνά δεν έχουν πρότερη έκθεση σε μικρόβια και είναι ιδιαίτερα ευάλωτα
σε λοίμωξη. Διάφορα στρώματα παθητικής προστασίας παρέχονται από τη
μητέρα. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, ένας συγκεκριμένος τύπος
αντισώματος, που ονομάζεται IgG, μεταφέρεται από τη μητέρα στο μωρό
απευθείας στον πλακούντα, έτσι τα ανθρώπινα μωρά έχουν υψηλά επίπεδα
αντισωμάτων ακόμη και κατά τη γέννηση, με το ίδιο φάσμα εξειδικευμένων
αντιγόνων όπως και αυτά στην μητέρα τους. Το μητρικό γάλα ή το πρωτόγαλα
περιέχει επίσης αντισώματα που μεταφέρονται στο έντερο του βρέφους και
το προστατεύουν από βακτηριακές λοιμώξεις έως ότου το νεογέννητο να
συνθέσει τα δικά του αντισώματα. Πρόκειται για παθητική ασυλία επειδή το
έμβρυο δεν κάνει πραγματικά κύτταρα μνήμης ή αντισώματα παρά μόνο τα
δανείζεται. Αυτή η παθητική ανοσία είναι συνήθως βραχυπρόθεσμη, διαρκεί
από λίγες μέρες μέχρι μερικούς μήνες. Στην ιατρική, η προστατευτική
παθητική ανοσία μπορεί επίσης να μεταφερθεί τεχνητά από το ένα άτομο στο
άλλο μέσω του πλούσιου σε αντισώματα ορού.
Έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα
Οι μικροοργανισμοί ή οι τοξίνες που εισέρχονται με επιτυχία σε έναν
οργανισμό συναντούν τα κύτταρα και τους μηχανισμούς του έμφυτου
ανοσοποιητικού συστήματος. Η έμφυτη απόκριση συνήθως ενεργοποιείται
όταν τα μικρόβια εντοπίζονται από υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων, οι
οποίοι αναγνωρίζουν συστατικά που διατηρούνται μεταξύ ευρέων ομάδων
μικροοργανισμών ή όταν τα κατεστραμμένα, τραυματισμένα ή αδυνατισμένα
κύτταρα στέλνουν σήματα συναγερμού, πολλά από τα οποία (αλλά όχι όλα)
αναγνωρίζονται από τους ίδιους υποδοχείς με εκείνους που αναγνωρίζουν
τους παθογόνους παράγοντες. Οι εγγενείς ανοσοποιητικές άμυνες είναι μη
ειδικές, πράγμα που σημαίνει ότι αυτά τα συστήματα ανταποκρίνονται σε
παθογόνους παράγοντες με γενικό τρόπο. Το σύστημα αυτό δεν παρέχει
μακροχρόνια ανοσία έναντι ενός παθογόνου παράγοντα. Το έμφυτο
ανοσοποιητικό σύστημα είναι το κυρίαρχο σύστημα υπεράσπισης των
ξενιστών στους περισσότερους οργανισμούς.
Αναγνώριση μοτίβων από κύτταρα
Τα κύτταρα στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα χρησιμοποιούν υποδοχείς
αναγνώρισης προτύπων (pattern recognition receptors, PRRs) για να
αναγνωρίζουν μοριακές δομές που παράγονται από μικροβιακούς
παθογόνους παράγοντες. Οι PRRs είναι αισθητήρες κωδικοποίησης βλαστικών
σειρών, οι οποίοι ανιχνεύουν μόρια τυπικά για τους παθογόνους παράγοντες.
Είναι πρωτεΐνες που εκφράζονται κυρίως από κύτταρα του έμφυτου
ανοσοποιητικού συστήματος, όπως δενδριτικά κύτταρα, μακροφάγα,
μονοκύτταρα, ουδετερόφιλα και επιθηλιακά κύτταρα, για την αναγνώριση
δύο κατηγοριών μορίων: τα σχετιζόμενα με τα παθογόνα μοριακά πρότυπα
(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) , τα οποία σχετίζονται με
μικροβιακούς παθογόνους παράγοντες και τα μοριακά πρότυπα που
σχετίζονται με βλάβες (damage-associated molecular patterns, DAMPs), τα
οποία σχετίζονται με συστατικά των κυττάρων του ξενιστή που
απελευθερώνονται κατά τη διάρκεια κυτταρικής βλάβης ή κυτταρικού
θανάτου.
Δεσμευτικοί υποδοχείς
Η αναγνώριση των σχετιζόμενων με εξωκυτταρικό ή ενδοσωμικό παθογόνο
μοριακών προτύπων προκαλείται από διαμεμβρανικές πρωτεΐνες γνωστές ως
υποδοχείς τύπου Toll (Toll-like Receptors, TLRs). Οι TLRs μοιράζονται ένα
τυπικό δομικό μοτίβο, τις επαναλήψεις πλούσιες σε λευκίνη (Leucine rich
repeats, LRR), οι οποίες τους δίνουν την ιδιαίτερη εμφάνιση και είναι επίσης
υπεύθυνες για τη λειτουργικότητα των TLRs. Οι υποδοχείς που ομοιάζουν με
το δέκτη ανακαλύφθηκαν για πρώτη φορά στη Drosophila και πυροδότησαν
τη σύνθεση και την έκκριση κυτοκινών και την ενεργοποίηση άλλων
προγραμμάτων άμυνας του ξενιστή που είναι απαραίτητα τόσο για τις
έμφυτες όσο και για τις προσαρμοστικές ανοσολογικές αντιδράσεις. Μέχρι
σήμερα, δέκα λειτουργικά μέλη της οικογένειας TLRs έχουν περιγραφεί στους
ανθρώπους.
Κυτοσολικοί υποδοχείς
Τα κύτταρα στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα έχουν υποδοχείς
αναγνώρισης προτύπων που ανιχνεύουν μόλυνση ή κυτταρική βλάβη στο
κυτταρόπλασμα. Τρεις κύριες κατηγορίες αυτών των υποδοχέων κυτοσολίων
είναι υποδοχείς τύπου NOD, RIG (παρόμοιοι με το ρετινοϊκό οξύ) υποδοχείς
και αισθητήρες κυτοσολικού DNA.
Φλεγμονώματα
Τα φλεγμονώματα είναι σύμπλοκα πολυπρωτεϊνών (αποτελούνται από ένα
NLR, την πρωτεΐνη προσαρμογής ASC και το μόριο τελεστή pro-caspase-1) που
σχηματίζονται σε απόκριση σε κυτοσολικά PAMPs και DAMPs, η λειτουργία
των οποίων είναι η δημιουργία ενεργών μορφών των φλεγμονωδών
κυτοκινών IL-1 β και IL-18.
Επιφανειακά εμπόδια
Πολλά εμπόδια προστατεύουν τους οργανισμούς από τη μόλυνση,
συμπεριλαμβανομένων μηχανικών, χημικών και βιολογικών φραγμών. Η
κηρώδης επιδερμίδα των περισσότερων φύλλων, ο εξωσκελετός των εντόμων,
τα κελύφη και οι μεμβράνες των εξωτερικής εναπόθεσης αυγών και το δέρμα
αποτελούν παραδείγματα μηχανικών φραγμών που αποτελούν την πρώτη
γραμμή άμυνας έναντι μιας λοίμωξης. Ωστόσο, καθώς οι οργανισμοί δεν
μπορούν να σφραγιστούν πλήρως από το περιβάλλον τους, άλλα συστήματα
δρουν για την προστασία των ανοιγμάτων του σώματος, όπως οι πνεύμονες,
τα έντερα και η ουρογεννητική οδός. Στους πνεύμονες, ο βήχας και το
φτέρνισμα εκτοξεύουν μηχανικά παθογόνους παράγοντες και άλλους
ερεθιστικούς παράγοντες μακριά από την αναπνευστική οδό. Η δράση
έκπλυσης των δακρύων και των ούρων εξουδετερώνει επίσης μηχανικά τους
παθογόνους παράγοντες, ενώ η βλέννα που εκκρίνεται από την αναπνευστική
και γαστρεντερική οδό χρησιμεύει για την παγίδευση και την εμπλοκή
μικροοργανισμών.
Τα χημικά εμπόδια προστατεύουν επίσης από τη μόλυνση. Το δέρμα και η
αναπνευστική οδός εκκρίνουν αντιμικροβιακά πεπτίδια όπως οι β-αμυντικές
ενώσεις. Τα ένζυμα όπως η λυσοζύμη και η φωσφολιπάση Α2 στο σάλιο, στα
δάκρυα και στο μητρικό γάλα είναι επίσης αντιβακτηριακά. Οι κολπικές
εκκρίσεις χρησιμεύουν ως ένα χημικό φράγμα μετά την εκκίνηση της έμμηνου
ρήσης, όταν γίνονται ελαφρώς όξινες, ενώ το σπέρμα περιέχει αμυντικές
ενώσεις και ψευδάργυρο για να σκοτώσει τους παθογόνους παράγοντες. Στο
στομάχι, το γαστρικό οξύ χρησιμεύει ως μια ισχυρή χημική άμυνα κατά των
παθογόνων που έχουν εισέλθει με κατάποση.
Στο εσωτερικό των ουρογεννητικών και γαστρεντερικών οδών, η συντροφική
χλωρίδα χρησιμεύει ως βιολογικά εμπόδια, ανταγωνιζόμενη παθογόνα
βακτήρια για τροφή και χώρο και, σε ορισμένες περιπτώσεις, μεταβάλλοντας
τις συνθήκες στο περιβάλλον τους, όπως το ρΗ ή τον διαθέσιμο σίδηρο. Ως
αποτέλεσμα του συμβιωτικής σχέσης μεταξύ της συντροφικής χλωρίδας και
του ανοσοποιητικού συστήματος, μειώνεται η πιθανότητα οι παθογόνοι
οργανισμοί να φθάσουν σε επαρκείς αριθμούς για να προκαλέσουν ασθένεια.
Ωστόσο, επειδή τα περισσότερα αντιβιοτικά δεν στοχεύουν ειδικά βακτήρια
και δεν επηρεάζουν τους μύκητες, τα από του στόματος αντιβιοτικά μπορούν
να οδηγήσουν σε “υπερανάπτυξη” μυκήτων και να προκαλέσουν καταστάσεις
όπως κολπική καντιντίαση (μόλυνση ζύμης). Υπάρχουν καλά αποδεικτικά
στοιχεία ότι η επανεισαγωγή της προβιοτικής χλωρίδας, όπως οι καθαρές
καλλιέργειες των γαλακτοβακίλλων που βρίσκονται κανονικά στο μη
παστεριωμένο γιαούρτι, συμβάλλει στην αποκατάσταση μιας υγιούς
ισορροπίας μικροβιακών πληθυσμών σε εντερικές λοιμώξεις στα παιδιά και
στην ενθάρρυνση προκαταρκτικών δεδομένων σε μελέτες βακτηριακής
γαστρεντερίτιδας, σε φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου, σε λοίμωξη του
ουροποιητικού συστήματος και σε μετα-χειρουργικές λοιμώξεις.
Κυτταρικά συστατικά
Μια εικόνα ηλεκτρονικού μικροσκοπίου με φυσιολογικό ανθρώπινο αίμα που
κυκλοφορεί. Μπορούν να παρατηρηθούν ερυθρά αιμοσφαίρια, μερικά λευκά
αιμοσφαίρια, συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων, ένα μονοκύτταρο,
ένα ουδετερόφιλο και πολλά μικρά αιμοπετάλια σε σχήμα δίσκου.
Τα λευκοκύτταρα (λευκά αιμοσφαίρια) δρουν σαν ανεξάρτητοι, μονοκύτταροι
οργανισμοί και είναι ο δεύτερος βραχίονας του έμφυτου ανοσοποιητικού
συστήματος. Τα έμφυτα λευκοκύτταρα περιλαμβάνουν τα φαγοκύτταρα
(μακροφάγα, ουδετερόφιλα και δενδριτικά κύτταρα), έμφυτα λεμφοειδή
κύτταρα, μαστοκύτταρα, ηωσινόφιλα, βασεόφιλα και φυσικά κύτταρα
φονιάδες. Αυτά τα κύτταρα ταυτοποιούν και εξαλείφουν τους παθογόνους
οργανισμούς, είτε προσβάλλοντας μεγαλύτερα παθογόνα μέσω της επαφής
είτε με κατακλυσμό και στη συνέχεια θανάτωση μικροοργανισμών. Τα
ενδογενή κύτταρα είναι επίσης σημαντικοί μεσολαβητές στην ανάπτυξη
λεμφοειδών οργάνων και στην ενεργοποίηση του προσαρμοστικού
ανοσοποιητικού συστήματος.
Η φαγοκυττάρωση είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό της κυτταρικής
εγγενούς ανοσίας που εκτελείται από κύτταρα που ονομάζονται φαγοκύτταρα
που κατακλύζουν ή τρώνε παθογόνα ή σωματίδια. Τα φαγοκύτταρα γενικά
περιπολούν το σώμα αναζητώντας παθογόνα, αλλά μπορούν να καλούνται σε
συγκεκριμένες θέσεις από κυτοκίνες. Μόλις ένα παθογόνο έχει απορροφηθεί
από ένα φαγοκύτταρο, παγιδεύεται σε ένα ενδοκυτταρικό κυστίδιο που
ονομάζεται φαγόσωμα, το οποίο στη συνέχεια συντήκεται με ένα άλλο
κυστίδιο που ονομάζεται λυσοσόμημα για να σχηματίσει ένα φαγολυσόσωμα.
Το παθογόνο θανατώνεται από τη δραστηριότητα των πεπτικών ενζύμων ή
μετά από αναπνευστική έκρηξη που απελευθερώνει ελεύθερες ρίζες στο
φαγολυσόσωμα. Η φαγοκυττάρωση εξελίχθηκε ως μέσο για την απόκτηση
θρεπτικών συστατικών, αλλά ο ρόλος αυτός επεκτάθηκε στα φαγοκύτταρα για
να συμπεριλάβει την καταπόνηση των παθογόνων ως έναν αμυντικό
μηχανισμό. Η φαγοκυττάρωση πιθανόν αντιπροσωπεύει την παλαιότερη
μορφή άμυνας του ξενιστή, καθώς τα φαγοκύτταρα έχουν ταυτοποιηθεί σε
σπονδυλωτά και ασπόνδυλα ζώα.
Φαγοκύτταρα
Τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα είναι φαγοκύτταρα που ταξιδεύουν σε
ολόκληρο το σώμα σε καταδίωξη παθογόνων που τυχόν έχουν εισβάλει. Τα
ουδετερόφιλα βρίσκονται κανονικά στην κυκλοφορία του αίματος και είναι ο
πιο άφθονος τύπος φαγοκυττάρου, που αντιπροσωπεύει φυσιολογικά το 50%
έως 60% των συνολικών κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων και αποτελείται
από υποπληθυσμούς ουδετερόφιλων-δολοφόνων και ουδετεροφίλωνεντοπιστών. Κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης φλεγμονής, ιδιαίτερα ως
αποτέλεσμα βακτηριακής μόλυνσης, τα ουδετερόφιλα μεταναστεύουν προς
τη θέση της φλεγμονής σε μια διαδικασία που ονομάζεται χημειοταξία και
είναι συνήθως τα πρώτα κύτταρα που φθάνουν στο σημείο της λοίμωξης. Τα
μακροφάγα είναι πολυδύναμα κύτταρα που βρίσκονται μέσα στους ιστούς και
παράγουν μια ευρεία σειρά χημικών, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων,
των συμπληρωματικών πρωτεϊνών και των κυτοκινών, ενώ μπορούν επίσης να
δράσουν ως σαρωτές που απαλλάσσουν το σώμα από φθαρμένα κύτταρα και
άλλα συντρίμματα και ως κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο που
ενεργοποιούν το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα.
Δενδριτικά κύτταρα
Τα δενδριτικά κύτταρα (Dendritic cells, DC) είναι φαγοκύτταρα σε ιστούς που
έρχονται σε επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, επομένως, βρίσκονται κυρίως
στο δέρμα, τη μύτη, τους πνεύμονες, το στομάχι και τα έντερα. Ονομάζονται
έτσι για την ομοιότητά τους με τους νευρώνες δενδριτών, καθώς και τα δύο
έχουν πολλές σπονδυλικές προβολές, αλλά τα δενδριτικά κύτταρα δεν
συνδέονται καθόλου με το νευρικό σύστημα. Τα δενδριτικά κύτταρα
χρησιμεύουν ως σύνδεσμος μεταξύ των σωματικών ιστών και του έμφυτου
και προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς παρουσιάζουν
αντιγόνα στα Τ κύτταρα, έναν από τους βασικούς κυτταρικούς τύπους του
προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος.
Κοκκιοκύτταρα
Τα κοκκιοκύτταρα είναι λευκοκύτταρα που έχουν κοκκία στο κυτταρόπλασμα
τους. Στην κατηγορία αυτή περιλαμβάνονται τα ουδετερόφιλα, τα
μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα. Τα μαστοκύτταρα
βρίσκονται σε συνδετικούς ιστούς και βλεννογόνους και ρυθμίζουν την
φλεγμονώδη απόκριση. Συνήθως συνδέονται με την αλλεργία και την
αναφυλαξία. Τα βασεόφιλα και τα ηωσινόφιλα σχετίζονται με τα
ουδετερόφιλα. Εκκρίνουν χημικούς μεσολαβητές που εμπλέκονται στην
υπεράσπιση έναντι των παρασίτων και παίζουν ρόλο σε αλλεργικές
αντιδράσεις, όπως το άσθμα.
Ενδογενή λεμφοειδή κύτταρα
Τα ενδογενή λεμφοειδή κύτταρα (Innate lymphoid cells, ILCs) είναι μια ομάδα
εγγενών ανοσοκυττάρων που προέρχονται από κοινό λεμφικό πρόγονο
(lymphoid progenitor, CLP) και ανήκουν στην οικογένεια των λεμφοειδών.
Αυτά τα κύτταρα ορίζονται από την απουσία αντιγόνου ειδικού υποδοχέα Β ή
Τ κυττάρου εξαιτίας της έλλειψης γονιδίου ενεργοποίησης ανασυνδυασμού
(recombination activating gene, RAG). Τα ILCs δεν εκφράζουν μυελοειδείς ή
δενδριτικούς κυτταρικούς δείκτες.
Τα φυσικά κύτταρα δολοφόνοι (Natural killer cells), ένα από τα ILC μέλη, είναι
λεμφοκύτταρα και ένα συστατικό του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος
το οποίο δεν προσβάλλει απευθείας τα εισβάλλοντα μικρόβια. Αντίθετα, τα
NK κύτταρα καταστρέφουν τα υποβαθμισμένα κύτταρα-ξενιστές, όπως
κύτταρα όγκου ή κύτταρα που έχουν μολυνθεί από τον ιό, αναγνωρίζοντας
τέτοια κύτταρα με μια κατάσταση γνωστή ως “missing self”. Αυτός ο όρος
περιγράφει κύτταρα με χαμηλά επίπεδα δείκτη κυτταρικής επιφάνειας που
ονομάζεται MHC I (major histocompatibility complex / κύριο σύμπλεγμα
ιστοσυμβατότητας), μια κατάσταση που μπορεί να προκύψει σε ιογενείς
λοιμώξεις των κυττάρων-ξενιστών. Ονομάστηκαν “φυσικοί δολοφόνοι”
εξαιτίας της αρχικής ιδέας ότι δεν απαιτούν ενεργοποίηση για να σκοτώσουν
τα κύτταρα που είναι σε κατάσταση “missing self”. Για πολλά χρόνια δεν ήταν
σαφές πώς τα κύτταρα NK αναγνωρίζουν κύτταρα όγκου και μολυσμένα
κύτταρα. Είναι τώρα γνωστό ότι η σύνθεση MHC στην επιφάνεια αυτών των
κυττάρων μεταβάλλεται και τα κύτταρα ΝΚ ενεργοποιούνται μέσω της
αναγνώρισης της κατάστασης “missing self”. Τα φυσιολογικά κύτταρα του
σώματος δεν αναγνωρίζονται και δεν προσβάλλονται από τα κύτταρα ΝΚ
επειδή εκφράζουν ανέπαφα τα MHC αντιγόνα. Αυτά τα MHC αντιγόνα
αναγνωρίζονται από τους υποδοχείς ανοσοσφαιρίνης των κυττάρων
δολοφόνων (killer cell immunoglobulin receptors, KIR) που ουσιαστικά
φρενάρουν τα κύτταρα ΝΚ.
Φλεγμονή
Η φλεγμονή είναι μια από τις πρώτες απαντήσεις/αποκρίσεις του
ανοσοποιητικού συστήματος σε λοίμωξη. Τα συμπτώματα της φλεγμονής
είναι ερυθρότητα, οίδημα, θερμότητα και πόνος, τα οποία προκαλούνται από
αυξημένη ροή αίματος σε ιστό. Η φλεγμονή παράγεται από εικοσανοειδή και
κυτοκίνες, τα οποία απελευθερώνονται από τραυματισμένα ή μολυσμένα
κύτταρα. Τα εικοσανοειδή περιλαμβάνουν προσταγλανδίνες που προκαλούν
πυρετό και διαστολή αιμοφόρων αγγείων που σχετίζονται με φλεγμονή και
λευκοτριένια που προσελκύουν ορισμένα λευκά αιμοσφαίρια (λευκοκύτταρα).
Οι κοινές κυτοκίνες περιλαμβάνουν τις ιντερλευκίνες που είναι υπεύθυνες για
την επικοινωνία μεταξύ των λευκών αιμοσφαιρίων, τις χημειοκίνες που
προάγουν χημειοταξία και τις ιντερφερόνες που έχουν αντι-ιικές επιδράσεις,
όπως διακοπή της πρωτεϊνικής σύνθεσης στο κύτταρο ξενιστή. Μπορούν
επίσης να απελευθερωθούν παράγοντες ανάπτυξης και κυτταροτοξικοί
παράγοντες. Αυτές οι κυτοκίνες και άλλες χημικές ουσίες προσλαμβάνουν
κύτταρα ανοσίας στο σημείο της λοίμωξης και προάγουν την επούλωση
οποιουδήποτε κατεστραμμένου ιστού μετά την απομάκρυνση των
παθογόνων.
Συμπληρωματικό σύστημα
Το συμπληρωματικό σύστημα είναι ένας βιοχημικός καταρράκτης που
προσβάλλει τις επιφάνειες ξένων κυττάρων. Περιέχει πάνω από 20
διαφορετικές πρωτεΐνες και ονομάζεται έτσι λόγω της ικανότητάς του να
“συμπληρώνει” τη θανάτωση των παθογόνων με αντισώματα. Το
συμπληρωματικό είναι το κύριο χυμικό συστατικό της έμφυτης
ανοσοαπόκρισης. Πολλά είδη έχουν συμπληρωματικά συστήματα,
συμπεριλαμβανομένων των μη θηλαστικών όπως τα φυτά, τα ψάρια και
μερικά ασπόνδυλα.
Στον άνθρωπο, αυτή η απόκριση ενεργοποιείται με συμπληρωματική
δέσμευση στα αντισώματα που έχουν προσδεθεί σε αυτά τα μικρόβια ή τη
δέσμευση πρωτεϊνών συμπληρώματος σε υδατάνθρακες στις επιφάνειες των
μικροβίων. Αυτό το σήμα αναγνώρισης ενεργοποιεί μια γρήγορη απόκριση
θανάτου. Η ταχύτητα της απόκρισης είναι ένα αποτέλεσμα ενίσχυσης σήματος
που συμβαίνει μετά από διαδοχική πρωτεολυτική ενεργοποίηση μορίων
συμπληρώματος, που είναι επίσης πρωτεάσες. Αφού οι πρωτεΐνες του
συμπληρώματος αρχικά δεσμεύονται στο μικρόβιο, ενεργοποιούν τη
δραστικότητα πρωτεάσης τους, η οποία με τη σειρά της ενεργοποιεί άλλες
πρωτεάσες συμπληρώματος και ούτω καθεξής. Αυτό παράγει έναν καταλυτικό
καταρράκτη που ενισχύει το αρχικό σήμα με ελεγχόμενη θετική
ανατροφοδότηση. Ο καταρράκτης έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή
πεπτιδίων που προσελκύουν ανοσοκύτταρα, αυξάνουν την αγγειακή
διαπερατότητα και καταδεικνύουν την επιφάνεια ενός παθογόνου,
χαρακτηρίζοντάς το για καταστροφή. Αυτή η εναπόθεση συμπληρώματος
μπορεί επίσης να εξοντώσει τα κύτταρα απευθείας μέσω της ρήξης της
μεμβράνης πλάσματος τους.
Προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα
Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα εξελίχθηκε στα πρώιμα
σπονδυλωτά και επιτρέπει μια ισχυρότερη ανοσοαπόκριση καθώς και
ανοσολογική μνήμη, όπου κάθε παθογόνο “απομνημονεύεται” με ένα
αντιγόνο-υπογραφή. Η προσαρμοστική ανοσοαπόκριση είναι ειδική για το
αντιγόνο και απαιτεί την αναγνώριση ειδικών αντιγόνων “μη ενδογενών” κατά
τη διάρκεια μιας διαδικασίας που ονομάζεται παρουσίαση αντιγόνου. Η
εξειδίκευση του αντιγόνου επιτρέπει τη δημιουργία αποκρίσεων
προσαρμοσμένων σε συγκεκριμένα παθογόνα ή σε κύτταρα που έχουν
μολυνθεί από παθογόνα. Η ικανότητα να προσαρμόζονται αυτές οι
προσαρμοσμένες απαντήσεις διατηρείται στο σώμα με τα “κύτταρα μνήμης”.
Εάν ένα παθογόνο μολύνει το σώμα περισσότερο από μία φορά, αυτά τα
συγκεκριμένα κύτταρα μνήμης χρησιμοποιούνται για να το εξαλείψουν
γρήγορα.
Η αναγνώριση του αντιγόνου
Τα κύτταρα του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος είναι ειδικοί
τύποι λευκοκυττάρων, που ονομάζονται λεμφοκύτταρα. Τα Β κύτταρα και τα Τ
κύτταρα είναι οι κυριότεροι τύποι λεμφοκυττάρων και προέρχονται από
αιματοποιητικά βλαστοκύτταρα στον μυελό των οστών. Τα Β κύτταρα
εμπλέκονται στην χυμική ανοσοαπόκριση, ενώ τα Τ κύτταρα εμπλέκονται στην
κυτταρική μεσολαβούμενη ανοσοαπόκριση.
Τα Τ κύτταρα δολοφόνοι, αναγνωρίζουν μόνο αντιγόνα συζευγμένα με μόρια
MHC Κατηγορίας Ι (Class I MHC), ενώ τα βοηθητικά Τ κύτταρα και τα
ρυθμιστικά Τ κύτταρα αναγνωρίζουν μόνο αντιγόνα συζευγμένα με μόρια
MHC Κατηγορίας II (Class II MHC). Αυτοί οι δύο μηχανισμοί παρουσίασης
αντιγόνου αντικατοπτρίζουν τους διαφορετικούς ρόλους των δύο τύπων Τ
κυττάρων. Ένας τρίτος, δευτερεύων τύπος είναι τα γδ Τ κύτταρα που
αναγνωρίζουν άθικτα αντιγόνα που δεν δεσμεύονται με τους υποδοχείς MHC.
Τα διπλά-θετικά Τ κύτταρα εκτίθενται σε μια ευρεία ποικιλία αυτοαντιγόνων
στον θύμο αδένα, στον οποίο το ιώδιο είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη του
θύμου και τη δραστηριότητα του.
Αντίθετα, ο αντιγόνος-ειδικός υποδοχέας Β κυττάρων είναι ένα μόριο
αντισώματος στην επιφάνεια των B κυττάρων και αναγνωρίζει ολόκληρα
παθογόνα χωρίς καμία ανάγκη για επεξεργασία αντιγόνου. Κάθε σειρά B
κυττάρων εκφράζει ένα διαφορετικό αντίσωμα, έτσι ώστε το πλήρες σετ
υποδοχέων αντιγόνου Β κυττάρων να αντιπροσωπεύει όλα τα αντισώματα
που μπορεί να παράγει το σώμα.
Παρουσία αντιγόνου σε Τ λεμφοκύτταρα
Και τα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα φέρουν μόρια υποδοχέα που
αναγνωρίζουν συγκεκριμένους στόχους. Τα Τ-λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν
έναν “non-self” στόχο, όπως είναι ο παθογόνος παράγοντας, μόνο αφού τα
αντιγόνα (μικρά θραύσματα του παθογόνου) έχουν υποβληθεί σε
επεξεργασία και παρουσιάζονται σε συνδυασμό με έναν “self” υποδοχέα που
ονομάζεται κύριο μόριο συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (major
histocompatibility complex, MHC).
Κυτταρομεσολαβούμενη ανοσία
Υπάρχουν δύο κύριοι υποτύποι Τ κυττάρων: το T κύτταρο δολοφόνος και το
βοηθητικό Τ κύτταρο. Επιπλέον υπάρχουν ρυθμιστικά Τ κύτταρα τα οποία
έχουν ένα ρόλο στη διαμόρφωση της ανοσοαπόκρισης.
Τα Τ κύτταρα δολοφόνοι
Τα Τ κύτταρα δολοφόνοι είναι μια υποομάδα Τ κυττάρων που θανατώνουν
κύτταρα που είναι μολυσμένα με ιούς (και άλλα παθογόνα) ή είναι
αλλοιωμένα ή δυσλειτουργικά. Όπως και με τα Β κύτταρα, κάθε τύπος Τ
κυττάρου αναγνωρίζει ένα διαφορετικό αντιγόνο. Τα Τ κύτταρα δολοφόνοι
ενεργοποιούνται όταν ο υποδοχέας Τ-κυττάρων (T-cell receptor, TCR)
δεσμεύεται με αυτό το ειδικό αντιγόνο σε ένα σύμπλεγμα με τον υποδοχέα
MHC Κατηγορίας Ι ενός άλλου κυττάρου. Η αναγνώριση αυτού του συμπλόκου
MHC με αντιγόνο, βοηθείται από έναν συν-υποδοχέα στο Τ κύτταρο, που
ονομάζεται CD8. Στη συνέχεια, το Τ κύτταρο ταξιδεύει σε ολόκληρο το σώμα
σε αναζήτηση κυττάρων όπου οι υποδοχείς MHC Ι φέρουν αυτό το αντιγόνο.
Όταν ένα ενεργοποιημένο Τ κύτταρο έρχεται σε επαφή με τέτοια κύτταρα,
απελευθερώνει κυτοτοξίνες, όπως η περφορίνη, οι οποίες σχηματίζουν
πόρους στη μεμβράνη πλάσματος του κυττάρου-στόχου, επιτρέποντας την
είσοδο ιόντων, νερού και τοξινών. Η είσοδος άλλης τοξίνης που ονομάζεται
κοκκιολυσίνη (μια πρωτεάση) προκαλεί στο κύτταρο στόχο την απόπτωση. Η
θανάτωση των κυττάρων-ξενιστές από τα Τ κύτταρα είναι ιδιαίτερα σημαντική
στην πρόληψη της αντιγραφής των ιών. Η ενεργοποίηση των T κυττάρων
ελέγχεται αυστηρά και γενικά απαιτεί ένα πολύ ισχυρό σήμα ενεργοποίησης
MHC / αντιγόνου ή επιπρόσθετα σήματα ενεργοποίησης που παρέχονται από
“βοηθητικά” Τ κύτταρα.
Βοηθητικά T κύτταρα
Λειτουργία βοηθητικών Τ κυττάρων: Τα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο
(Antigen-presenting cells, APCs), παρουσιάζουν αντιγόνο στα μόρια MHC
Kατηγορίας II (MHC2). Τα βοηθητικά Τ κύτταρα τα αναγνωρίζουν, με τη
βοήθεια της έκφρασης του CD4 συν-υποδοχέα (CD4+). Η ενεργοποίηση ενός). Η ενεργοποίηση ενός
βοηθητικού Τ-λεμφοκυττάρου βοηθά στην απελευθέρωση των κυτοκινών και
άλλων σημάτων διέγερσης (πράσινα βέλη) που διεγείρουν τη δραστηριότητα
των μακροφάγων, των Τ κυττάρων και των Β κυττάρων, τα οποία παράγουν
αντισώματα. Η διέγερση των Β-λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων
επιτυγχάνει τον πολλαπλασιασμό των βοηθητικών T κυττάρων.
Τα βοηθητικά Τ κύτταρα ρυθμίζουν τόσο τις έμφυτες όσο και τις
προσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις και βοηθούν στον προσδιορισμό
των ανοσιακών αποκρίσεων που κάνει το σώμα σε ένα συγκεκριμένο
παθογόνο. Αυτά τα κύτταρα δεν έχουν κυτταροτοξική δράση και δεν
θανατώνουν μολυσμένα κύτταρα ούτε και καθαρίζουν άμεσα τα παθογόνα.
Αντιθέτως, ελέγχουν την ανοσολογική απόκριση κατευθύνοντας άλλα κύτταρα
για να εκτελέσουν αυτές τις εργασίες.
Τα βοηθητικά Τ κύτταρα εκφράζουν υποδοχείς Τ κυττάρων (T cell receptors,
TCRs) που αναγνωρίζουν το δεσμευμένο αντιγόνο σε μόρια MHC Κατηγορίας
II. Το σύμπλοκο MHC με αντιγόνο, αναγνωρίζεται επίσης από τον συνυποδοχέα CD4 του βοηθητικού κυττάρου, ο οποίος προσλαμβάνει μόρια
εντός του Τ κυττάρου (πχ. Lck) που είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση του
Τ κυττάρου. Τα βοηθητικά Τ-λεμφοκύτταρα έχουν ασθενέστερη συσχέτιση με
το σύμπλεγμα MHC με αντιγόνο από ότι παρατηρήθηκε για τα T κύτταρα
δολοφόνους, που σημαίνει ότι πολλοί υποδοχείς (περίπου 200-300) στο
βοηθητικό Τ κύτταρο πρέπει να δεσμεύονται από ένα σύμπλεγμα
MHC:αντιγόνου προκειμένου να ενεργοποιήσουν το βοηθητικό κύτταρο, ενώ
τα Τ κύτταρα δολοφόνοι μπορούν να ενεργοποιηθούν με δέσμευση ενός
μονού MHC:αντιγόνου. Η ενεργοποίηση του βοηθητικού Τ κυττάρου απαιτεί
επίσης μεγαλύτερη διάρκεια δέσμευσης με ένα κύτταρο παρουσίασης
αντιγόνου. Η ενεργοποίηση ενός βοηθητικού Τ λεμφοκυττάρου βοηθά στην
απελευθέρωση των κυτοκινών που επηρεάζουν τη δραστηριότητα πολλών
τύπων κυττάρων. Τα σήματα κυτοκίνης που παράγονται από βοηθητικά Τ
κύτταρα ενισχύουν τη μικροβιοκτόνο λειτουργία των μακροφάγων και τη
δραστηριότητα των T κυττάρων δολοφόνων. Επιπλέον, η ενεργοποίηση των
βοηθητικών T κυττάρων προκαλεί μια ρύθμιση προς τα πάνω των μορίων που
εκφράζονται στην επιφάνεια των T κυττάρων, όπως ο συμπλοκοποιητής CD40
(επίσης αποκαλούμενος CD154), που παρέχουν επιπλέον διεγερτικά σήματα
τα οποία τυπικά απαιτούνται για την ενεργοποίηση των B κυττάρων που
παράγουν αντισώματα.
Τα γάμμα δέλτα T κύτταρα
Τα γάμμα δέλτα T κύτταρα (γδ Τ κύτταρα) κατέχουν έναν εναλλακτικό
υποδοχέα Τ-κυττάρων (TCR) σε αντίθεση με τα CD4+ και CD8+ (αβ) Τ κύτταρα
και μοιράζονται τα χαρακτηριστικά βοηθητικών Τ κυττάρων, κυτταροτοξικών Τ
κυττάρων και ΝΚ κυττάρων. Οι συνθήκες που παράγουν αποκρίσεις από γδ Τ
κύτταρα δεν είναι πλήρως κατανοητές. Όπως και άλλα “αντισυμβατικά”
υποσύνολα Τ κυττάρων που φέρουν αμετάβλητους TCRs, όπως τα
περιορισμένα με CD1d φυσικοί δολοφόνοι Τ λεμφοκύτταρα, τα γδ Τ κύτταρα
διασκελίζουν το όριο μεταξύ έμφυτης και προσαρμοστικής ανοσίας. Από τη
μία πλευρά, τα γδ Τ κύτταρα είναι ένα συστατικό της προσαρμοστικής
ανοσίας, καθώς αναδιατάσσουν τα γονίδια TCR για να παράγουν ποικιλία
υποδοχέα και μπορούν επίσης να αναπτύξουν ένα φαινότυπο μνήμης. Από
την άλλη πλευρά, τα διάφορα υποσύνολα είναι επίσης μέρος του έμφυτου
ανοσοποιητικού συστήματος, όπως οι περιορισμένοι TCR ή NK υποδοχείς
μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων. Για
παράδειγμα, μεγάλοι αριθμοί ανθρώπινων Vγ9/Vδ2 T κυττάρων
ανταποκρίνονται μέσα σε ώρες σε κοινά μόρια που παράγονται από μικρόβια,
ενώ τα εξαιρετικά περιορισμένα Vδ1+ Τ κύτταρα στο επιθήλιο αποκρίνονται
σε στρετσαρισμένα επιθηλιακά κύτταρα.
Η χυμική ανοσοαπόκριση
Ένα αντίσωμα αποτελείται από δύο βαριές αλυσίδες και δύο ελαφρές
αλυσίδες. Η μοναδική μεταβλητή περιοχή επιτρέπει στο αντίσωμα να
αναγνωρίζει το αντίστοιχο αντιγόνο του.
Ένα Β κύτταρο αναγνωρίζει παθογόνα όταν τα αντισώματα στην επιφάνειά
του συνδέονται με ένα συγκεκριμένο ξένο αντιγόνο. Αυτό το σύμπλοκο
αντιγόνου / αντισώματος παραλαμβάνεται από το Β κύτταρο και υποβάλλεται
σε επεξεργασία με πρωτεόλυση σε πεπτίδια. Το Β κύτταρο εμφανίζει έπειτα
αυτά τα αντιγονικά πεπτίδια επί των επιφανειακών μορίων MHC Κατηγορίας
II. Αυτός ο συνδυασμός MHC και αντιγόνου προσελκύει ένα βοηθητικό Τ
κύτταρο, το οποίο απελευθερώνει λεμφοκίνες και ενεργοποιεί το Β κύτταρο.
Καθώς το ενεργοποιημένο Β κύτταρο αρχίζει τότε να διαιρείται, οι απόγονοί
του (κύτταρα πλάσματος) εκκρίνουν εκατομμύρια αντίγραφα του
αντισώματος που αναγνωρίζει αυτό το αντιγόνο. Αυτά τα αντισώματα
κυκλοφορούν στο πλάσμα του αίματος και της λέμφου, δεσμεύονται σε
παθογόνους παράγοντες που εκφράζουν το αντιγόνο και τα χαρακτηρίζουν
για καταστροφή με ενεργοποίηση συμπληρώματος ή για πρόσληψη και
καταστροφή από τα φαγοκύτταρα. Τα αντισώματα μπορούν επίσης να
εξουδετερώνουν άμεσα τις προκλήσεις, με τη δέσμευση σε βακτηριακές
τοξίνες ή με παρεμβολή στους υποδοχείς που χρησιμοποιούν οι ιοί και τα
βακτηρίδια για να μολύνουν τα κύτταρα.
Ανοσολογική μνήμη
Όταν τα Β κύτταρα και τα Τ κύτταρα ενεργοποιούνται και αρχίζουν να
αναπαράγονται, κάποιοι από τους απογόνους τους γίνονται κύτταρα μακράς
διαρκείας. Καθ’ όλη τη διάρκεια ζωής ενός ζώου, αυτά τα κύτταρα μνήμης
θυμούνται κάθε συγκεκριμένο παθογόνο που έχουν συναντήσει και μπορούν
να δώσουν ισχυρή απάντηση αν ανιχνευθεί ξανά το παθογόνο. Αυτό είναι
“προσαρμοστικό” επειδή εμφανίζεται (επίκτητο) κατά τη διάρκεια της ζωής
ενός ατόμου ως προσαρμογή στη μόλυνση με αυτόν τον παθογόνο παράγοντα
και προετοιμάζει το ανοσοποιητικό σύστημα για μελλοντικές προκλήσεις. Η
ανοσολογική μνήμη μπορεί να είναι είτε παθητική βραχυπρόθεσμη μνήμη
είτε ενεργή μακροχρόνια μνήμη.
Φυσιολογική ρύθμιση
Η χρονική πορεία μιας ανοσοαπόκρισης ξεκινά με την αρχική αντιμετώπιση
των παθογόνων (ή τον αρχικό εμβολιασμό) και οδηγεί στο σχηματισμό και τη
διατήρηση της ενεργού ανοσολογικής μνήμης.
Το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται σε πολλές πτυχές της φυσιολογικής
ρύθμισης στο σώμα. Το ανοσοποιητικό σύστημα αλληλεπιδρά στενά με άλλα
συστήματα, όπως το ενδοκρινικό και το νευρικό σύστημα. Το ανοσοποιητικό
σύστημα διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην εμβρυογένεση
(ανάπτυξη του εμβρύου), καθώς και στην αποκατάσταση και αναγέννηση των
ιστών.
Ορμόνες
Οι ορμόνες μπορούν να λειτουργήσουν ως ανοσοτροποποιητές, αλλάζοντας
την ευαισθησία του ανοσοποιητικού συστήματος. Για παράδειγμα, οι
γυναικείες σεξουαλικές ορμόνες είναι γνωστοί ανοσοδιεγέρτες τόσο των
προσαρμοστικών όσο και των έμφυτων ανοσολογικών αποκρίσεων.
Ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, όπως ο ερυθηματώδης λύκος,
προξενούνται στις γυναίκες και η εμφάνισή τους συχνά συμπίπτει με την
εφηβεία. Αντίθετα, οι ανδρικές σεξουαλικές ορμόνες όπως η τεστοστερόνη
φαίνεται να είναι ανοσοκατασταλτικές. Άλλες ορμόνες φαίνεται να ρυθμίζουν
και το ανοσοποιητικό σύστημα, κυρίως η προλακτίνη, η αυξητική ορμόνη και η
βιταμίνη D.
Βιταμίνη D
Όταν ένα Τ κύτταρο συναντά ένα ξένο παθογόνο, επεκτείνει έναν υποδοχέα
βιταμίνης D. Αυτό είναι ουσιαστικά μια συσκευή σηματοδότησης που
επιτρέπει στο Τ κύτταρο να δεσμεύεται στην ενεργό μορφή της βιταμίνης D,
της στεροειδούς ορμόνης καλσιτριόλη. Τα Τ κύτταρα έχουν μια συμβιωτική
σχέση με τη βιταμίνη D. Όχι μόνο το Τ κύτταρο επεκτείνει έναν υποδοχέα
βιταμίνης D, ζητώντας ουσιαστικά να συνδεθεί με την έκδοση στεροειδών
ορμονών της βιταμίνης D, της καλσιτριόλης, αλλά το Τ κύτταρο εκφράζει το
γονίδιο CYP27B1, που είναι το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή
της προ-ορμονικής έκδοσης της βιταμίνης D, της καλσιδιόλης στην έκδοση των
στεροειδών ορμονών, την καλσιτριόλη. Μόνο μετά τη σύνδεση με την
καλσιτριόλη μπορούν τα Τ κύτταρα να εκτελέσουν την προβλεπόμενη
λειτουργία τους. Άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που είναι
γνωστό ότι εκφράζουν το CYP27B1 και έτσι ενεργοποιούν την καλσιδιόλη της
βιταμίνης D, είναι τα δενδριτικά κύτταρα, τα κερατινοκύτταρα και τα
μακροφάγα.
Υποτίθεται ότι μια προοδευτική μείωση των ορμονικών επιπέδων με την
ηλικία είναι εν μέρει υπεύθυνη για τις εξασθενημένες ανοσολογικές
αντιδράσεις στα γηράσκοντα άτομα. Αντίθετα, ορισμένες ορμόνες
ρυθμίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα, κυρίως από τη δραστηριότητα
των θυρεοειδικών ορμονών. Η μείωση της ανοσολογικής λειτουργίας που
σχετίζεται με την ηλικία σχετίζεται επίσης με τη μείωση των επιπέδων
βιταμίνης D στους ηλικιωμένους. Καθώς οι άνθρωποι γερνούν, συμβαίνουν
δύο πράγματα που επηρεάζουν αρνητικά τα επίπεδα βιταμίνης D. Πρώτον,
αυτά τα άτομα παραμένουν εντός κατοικίας περισσότερο λόγω μειωμένων
επιπέδων δραστηριότητας. Αυτό σημαίνει ότι παίρνουν λιγότερο ήλιο και κατά
συνέπεια παράγουν λιγότερη χοληκαλσιφερόλη μέσω της UVB ακτινοβολίας.
Δεύτερον, καθώς ένα άτομο μεγαλώνει, το δέρμα γίνεται λιγότερο αποδοτικό
στην παραγωγή βιταμίνης D.
Ύπνος και ξεκούραση
Το ανοσοποιητικό σύστημα επηρεάζεται από τον ύπνο και την ανάπαυση και η
στέρηση του ύπνου είναι επιζήμια για την ανοσολογική λειτουργία. Οι
σύνθετοι κύκλοι ανάδρασης που εμπλέκουν κυτοκίνες, όπως η ιντερλευκίνη-1
και ο παράγοντας νέκρωσης όγκων-α, που παράγονται ως ανταπόκριση σε
λοίμωξη, φαίνεται να παίζουν επίσης ρόλο στη ρύθμιση του ύπνου μη ταχείας
κίνησης των ματιών (REM). Έτσι, η ανοσοαπόκριση στη μόλυνση μπορεί να
οδηγήσει σε αλλαγές στον κύκλο του ύπνου, συμπεριλαμβανομένης της
αύξησης του ύπνου με αργό κύμα σε σχέση με τον ύπνο REM.
Όταν υποφέρουμε από στέρηση ύπνου, οι ενεργές ανοσοποιήσεις μπορεί να
έχουν μειωμένο αποτέλεσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε χαμηλότερη
παραγωγή αντισωμάτων και χαμηλότερη ανοσιακή απόκριση από ότι θα
παρατηρηθεί σε ένα ξεκούραστο άτομο. Επιπλέον, πρωτεΐνες όπως η NFIL3, οι
οποίες έχουν αποδειχθεί ότι είναι στενά συνδεδεμένες τόσο με τη
διαφοροποίηση των Τ κυττάρων όσο και με τους κιρκάδιους ρυθμούς μας,
μπορούν να επηρεαστούν μέσω της διαταραχής του φυσικού φωτός και των
σκοτεινών κύκλων μέσω περιπτώσεων στέρησης ύπνου, εργασίας με βάρδιες
κλπ. Ως συνέπεια, αυτές οι διαταραχές μπορούν να οδηγήσουν σε αύξηση των
χρόνιων παθήσεων όπως είναι οι καρδιακές παθήσεις, ο χρόνιος πόνος και το
άσθμα.
Εκτός από τις αρνητικές συνέπειες της στέρησης του ύπνου, ο ύπνος και το
αλληλοσυνδεδεμένο κιρκαδικό σύστημα έχουν αποδειχθεί ότι έχουν ισχυρές
ρυθμιστικές επιδράσεις στις ανοσολογικές λειτουργίες που επηρεάζουν τόσο
την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική ανοσία. Κατ’ αρχάς, κατά τη διάρκεια
της πρώιμης φάσης αργού κύματος ύπνου, μια ξαφνική πτώση των επιπέδων
κορτιζόλης, επινεφρίνης και νορεπινεφρίνης στο αίμα προκαλεί αυξημένα
επίπεδα στο αίμα των ορμονών λεπτίνη, αυξητική ορμόνη της υπόφυσης και
προλακτίνη. Αυτά τα σήματα προκαλούν μια προ-φλεγμονώδη κατάσταση
μέσω της παραγωγής των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών ιντερλευκίνη-1,
ιντερλευκίνη-12, ΤΝΡ-άλφα και ΙΡΝ-γ. Αυτές οι κυτοκίνες στη συνέχεια
διεγείρουν ανοσολογικές λειτουργίες όπως η ενεργοποίηση των
ανοσοκυττάρων, τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση. Κατά τη
διάρκεια αυτού του χρονικού διαστήματος, τα αδιαφοροποίητα ή λιγότερο
διαφοροποιημένα κύτταρα, όπως τα απλοϊκά και τα κεντρικής μνήμης T
κύτταρα, κορυφώνονται (δηλ. κατά τη διάρκεια ενός χρόνου αργά
εξελισσόμενης προσαρμοστικής ανοσοαπόκρισης). Εκτός από αυτές τις
επιδράσεις, το περιβάλλον των ορμονών που παράγονται αυτή τη στιγμή
(λεπτίνη, αυξητική ορμόνη της υπόφυσης και προλακτίνη) υποστηρίζει τις
αλληλεπιδράσεις μεταξύ APCs και Τ κυττάρων, μετατόπιση του ισοζυγίου
κυτοκίνης Th1/Th2 προς ένα που υποστηρίζει Th1, αύξηση του συνολικού
πολλαπλασιασμού των κυττάρων Th και μετανάστευση των Τ κυττάρων σε
λεμφαδένες. Αυτό το περιβάλλον πιστεύεται επίσης ότι υποστηρίζει το
σχηματισμό μακροχρόνιας ανοσοποιητικής μνήμης μέσω της έναρξης
ανοσοαποκρίσεων Th1.
Αντίθετα, κατά τη διάρκεια των περιόδων αφύπνισης, διαφοροποιημένα
κύτταρα τελεστές, όπως κυτταροτοξικά φυσικά κύτταρα δολοφόνοι και τα
CTLs (κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα), κορυφώνουν για να προκαλέσουν
αποτελεσματική απόκριση έναντι τυχόν παθογόνων που εισβάλλουν. Επίσης,
κατά τη διάρκεια των άγρυπνων ενεργών χρόνων, τα αντιφλεγμονώδη μόρια,
όπως η κορτιζόλη και οι κατεχολαμίνες, κορυφώνονται. Υπάρχουν δύο
θεωρίες ως προς το γιατί η προ-φλεγμονώδης κατάσταση έχει δεσμευτεί για
τον ύπνο. Πρώτον, η φλεγμονή θα προκαλούσε σοβαρές γνωστικές και
σωματικές βλάβες εάν επρόκειτο να συμβεί κατά τη διάρκεια των χρόνων
αφύπνισης. Δεύτερον, μπορεί να εμφανιστεί φλεγμονή κατά τη διάρκεια του
ύπνου λόγω της παρουσίας μελατονίνης. Η φλεγμονή προκαλεί μεγάλο
οξειδωτικό στρες και η παρουσία μελατονίνης κατά τη διάρκεια του ύπνου
μπορεί να αντισταθμίσει ενεργά την παραγωγή ελεύθερων ριζών κατά τη
διάρκεια αυτής της περιόδου.
Διατροφή και σίτιση
Η υπερκατανάλωση σχετίζεται με ασθένειες όπως ο διαβήτης και η
παχυσαρκία, οι οποίες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την ανοσολογική
λειτουργία. Ο πιο μέτριος υποσιτισμός, καθώς και ορισμένες συγκεκριμένες
ανωμαλίες ιχνοστοιχείων και θρεπτικών συστατικών, μπορούν επίσης να
θέσουν σε κίνδυνο την ανοσοαπόκριση.
Τα τρόφιμα πλούσια σε ορισμένα λιπαρά οξέα μπορούν να προωθήσουν ένα
υγιές ανοσοποιητικό σύστημα. Παρομοίως, η υποσίτιση του εμβρύου μπορεί
να προκαλέσει μια δια βίου εξασθένιση του ανοσοποιητικού του συστήματος.
Επισκευή και αναγέννηση
Το ανοσοποιητικό σύστημα, ιδιαίτερα το έμφυτο κομμάτι του, παίζει
αποφασιστικό ρόλο στην αποκατάσταση ιστών μετά από προσβολή. Οι
βασικοί παράγοντες περιλαμβάνουν μακροφάγα και ουδετερόφιλα, αλλά
είναι επίσης σημαντικοί άλλοι κυτταρικοί παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων
των γδ Τ κυττάρων, των εγγενών λεμφοειδών κυττάρων (innate lymphoid cells,
ILCs) και των ρυθμιστικών Τ κυττάρων (Tregs). Η πλαστικότητα των
ανοσολογικών κυττάρων και η ισορροπία μεταξύ των προ-φλεγμονωδών και
των αντιφλεγμονωδών σημάτων είναι ζωτικής σημασίας για την
αποτελεσματική αποκατάσταση ιστών. Τα ανοσοποιητικά συστατικά και οι
οδοί εμπλέκονται επίσης στην αναγέννηση, για παράδειγμα στα αμφίβια.
Σύμφωνα με μία υπόθεση, οι οργανισμοί που μπορούν να αναγεννηθούν θα
μπορούσαν να είναι λιγότερο ανοσοποιημένοι από τους οργανισμούς που δεν
μπορούν να αναγεννηθούν.
Διαταραχές της ανθρώπινης ανοσίας
Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι μια αξιοσημείωτα αποτελεσματική δομή που
ενσωματώνει την εξειδίκευση, την επαγωγικότητα και την προσαρμογή. Παρ’
όλα αυτά, οι αποτυχίες της άμυνας του ξενιστή εμφανίζονται σε τρεις ευρείες
κατηγορίες: ανοσοανεπάρκεια, αυτοανοσία και υπερευαισθησία.
Ανοσοανεπάρκεια
Οι ανοσοανεπάρκειες εμφανίζονται όταν ένα ή περισσότερα από τα
συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ανενεργά. Η ικανότητα του
ανοσοποιητικού συστήματος να ανταποκρίνεται στα παθογόνα μειώνεται
τόσο στους νέους όσο και στους ηλικιωμένους, με τις ανοσολογικές
αντιδράσεις να αρχίζουν να μειώνονται σε ηλικία περίπου 50 ετών λόγω της
ανοσοενισχυτικότητας. Στις ανεπτυγμένες χώρες, η παχυσαρκία, ο
αλκοολισμός και η χρήση ουσιών είναι κοινά αίτια της κακής ανοσολογικής
λειτουργίας. Ωστόσο, ο υποσιτισμός είναι η πιο κοινή αιτία της
ανοσοανεπάρκειας στις αναπτυσσόμενες χώρες. Οι δίαιτες που δεν έχουν
επαρκή πρωτεΐνη σχετίζονται με την εξασθενημένη ανοσία που προκαλείται
από κύτταρα, τη συμπληρωματική δραστικότητα, την λειτουργία των
φαγοκυττάρων, την συγκέντρωση αντισωμάτων IgA και την παραγωγή
κυτοκίνης. Επιπρόσθετα, η απώλεια του θύμου αδένα σε νεαρή ηλικία μέσω
γενετικής μετάλλαξης ή χειρουργικής απομάκρυνσης έχει ως αποτέλεσμα
σοβαρή ανοσοανεπάρκεια και υψηλή ευαισθησία σε λοίμωξη.
Οι ανοσοανεπάρκειες μπορούν επίσης να κληρονομηθούν ή να “αποκτηθούν”.
Η χρόνια κοκκιωματώδης νόσος, όπου τα φαγοκύτταρα έχουν μειωμένη
ικανότητα να καταστρέφουν τους παθογόνους παράγοντες, αποτελεί
παράδειγμα κληρονομικής ή συγγενούς ανοσοανεπάρκειας. Το AIDS και
μερικοί τύποι καρκίνου προκαλούν ανοσοανεπάρκεια.
Αυτοανοσία
Οι υπερδραστικές ανοσοαποκρίσεις περιλαμβάνουν το άλλο άκρο της
ανοσολογικής δυσλειτουργίας, ιδιαίτερα τις αυτοάνοσες διαταραχές. Εδώ, το
ανοσοποιητικό σύστημα αποτυγχάνει να διακρίνει σωστά μεταξύ του
ενδογενούς (“self”) και του μη-ενδογενούς (“non-self”) και επιτίθεται σε μέρος
του σώματος. Υπό κανονικές συνθήκες, πολλά Τ κύτταρα και αντισώματα
αντιδρούν με πεπτίδια “self”. Μια από τις λειτουργίες εξειδικευμένων
κυττάρων (που βρίσκονται στον θύμο αδένα και τον μυελό των οστών) είναι
να παρουσιάσουν νεαρά λεμφοκύτταρα με αυτοαντιγόνα που παράγονται σε
ολόκληρο το σώμα και να εξαλείψουν εκείνα τα κύτταρα που αναγνωρίζουν
αυτοαντιγόνα, αποτρέποντας την αυτοανοσία.
Υπερευαισθησία
Η υπερευαισθησία είναι μια ανοσοαπόκριση που καταστρέφει τους ιστούς
του οργανισμού. Διακρίνονται σε τέσσερις κατηγορίες (Τύποι Ι έως IV) βάσει
των μηχανισμών που εμπλέκονται και της χρονικής πορείας της αντίδρασης
υπερευαισθησίας. Η υπερευαισθησία Τύπου Ι είναι μια άμεση ή
αναφυλακτική αντίδραση, που συχνά σχετίζεται με την αλλεργία. Τα
συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από ήπια δυσφορία μέχρι και θάνατο. Η
υπερευαισθησία Τύπου Ι προκαλείται από την IgE, η οποία προκαλεί την
αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων και των βασεόφιλων όταν συνδέονται
σταυρωτά με αντιγόνα. Η υπερευαισθησία Τύπου II συμβαίνει όταν τα
αντισώματα συνδέονται με αντιγόνα στα κύτταρα του ίδιου του ασθενούς, τα
οποία και τα καταστρέφουν. Αυτό ονομάζεται επίσης υπερευαισθησία
εξαρτώμενη από αντίσωμα (ή κυτταροτοξική) και προκαλείται από
αντισώματα IgG και IgM. Τα ανοσοσυμπλέγματα (συσσωματώματα
αντιγόνων, πρωτεΐνες συμπληρώματος και αντισώματα IgG και IgM) που
έχουν κατατεθεί σε διάφορους ιστούς προκαλούν αντιδράσεις
υπερευαισθησίας Τύπου ΙΙΙ. Η υπερευαισθησία Τύπου IV (γνωστή επίσης ως
υπερευαισθησία με μεσολάβηση κυττάρων ή καθυστερημένου τύπου)
συνήθως διαρκεί μεταξύ δύο και τριών ημερών για να αναπτυχθεί. Οι
αντιδράσεις Τύπου IV εμπλέκονται σε πολλές αυτοάνοσες και μολυσματικές
ασθένειες, αλλά μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν δερματίτιδα εξ επαφής
(δηλητήριο κισσού). Αυτές οι αντιδράσεις προκαλούνται από Τ κύτταρα,
μονοκύτταρα και μακροφάγα.
Ιδιοπαθής φλεγμονή
Η φλεγμονή είναι μία από τις πρώτες απαντήσεις του ανοσοποιητικού
συστήματος στη λοίμωξη, αλλά μπορεί να εμφανιστεί χωρίς γνωστή αιτία.
Η φλεγμονή παράγεται από εικοσανοειδή και κυτοκίνες, τα οποία
απελευθερώνονται από τραυματισμένα ή μολυσμένα κύτταρα. Τα
εικοσανοειδή περιλαμβάνουν προσταγλανδίνες που προκαλούν πυρετό και
διαστολή αιμοφόρων αγγείων που σχετίζονται με φλεγμονή και λευκοτριένια
που προσελκύουν ορισμένα λευκά αιμοσφαίρια (λευκοκύτταρα). Οι κοινές
κυτοκίνες περιλαμβάνουν τις ιντερλευκίνες που είναι υπεύθυνες για την
επικοινωνία μεταξύ των λευκών αιμοσφαιρίων, τις χημειοκίνες που προάγουν
χημειοταξία και τις ιντερφερόνες που έχουν αντι-ιικές επιδράσεις, όπως
διακοπή της πρωτεϊνικής σύνθεσης στο κύτταρο ξενιστή. Μπορούν επίσης να
απελευθερωθούν παράγοντες ανάπτυξης και κυτταροτοξικοί παράγοντες.
Αυτές οι κυτοκίνες και άλλες χημικές ουσίες προσλαμβάνουν κύτταρα ανοσίας
στο σημείο της λοίμωξης και προάγουν την επούλωση οποιουδήποτε
κατεστραμμένου ιστού μετά την απομάκρυνση των παθογόνων.
Χειρισμός στην ιατρική
Το ανοσοκατασταλτικό φάρμακο δεξαμεθαζόνη
Η ανοσοαπόκριση μπορεί να χειραγωγηθεί για να καταστείλει ανεπιθύμητες
αποκρίσεις που προκύπτουν από αυτοανοσία, αλλεργία και απόρριψη
μοσχεύματος και να διεγείρει προστατευτικές αντιδράσεις κατά παθογόνων
που αποφεύγουν σε μεγάλο βαθμό το ανοσοποιητικό σύστημα (βλέπε
ανοσοποίηση) ή στον καρκίνο.
Ανοσοκαταστολή
Ανοσοκατασταλτικά φάρμακα χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο αυτοάνοσων
διαταραχών ή φλεγμονών όταν εμφανίζεται υπερβολική βλάβη ιστού και για
την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος μετά από μεταμόσχευση οργάνου.
Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα χρησιμοποιούνται συχνά για τον έλεγχο των
επιδράσεων της φλεγμονής. Τα γλυκοκορτικοειδή είναι τα πιο ισχυρά από
αυτά τα φάρμακα. Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα μπορεί να έχουν πολλές
ανεπιθύμητες παρενέργειες, όπως κεντρική παχυσαρκία, υπεργλυκαιμία,
οστεοπόρωση και η χρήση τους πρέπει να ελέγχεται αυστηρά. Χαμηλές δόσεις
αντιφλεγμονωδών φαρμάκων χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με
κυτταροτοξικά ή ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως μεθοτρεξάτη ή
αζαθειοπρίνη. Τα κυτταροτοξικά φάρμακα αναστέλλουν την ανοσοαπόκριση
με θανάτωση διαχωρισμένων κυττάρων όπως τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα.
Ωστόσο, η θανάτωση είναι αδιάκριτη και επηρεάζονται άλλα συνεχώς
διαιρούμενα κύτταρα και τα όργανα τους, γεγονός που προκαλεί τοξικές
παρενέργειες. Τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, όπως η κυκλοσπορίνη,
εμποδίζουν τα Τ κύτταρα να ανταποκρίνονται σωστά στα σήματα
αναστέλλοντας τις οδούς μεταγωγής σήματος.
Ανοσοδιέγερση
Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου καλύπτει τους ιατρικούς τρόπους για την
τόνωση του ανοσοποιητικού συστήματος για την αντιμετώπιση καρκινικών
όγκων.
Εμβολιασμός
Η μακροχρόνια ενεργή μνήμη αποκτάται μετά από μόλυνση με ενεργοποίηση
Β και Τ κυττάρων. Η ενεργή ανοσία μπορεί επίσης να δημιουργηθεί τεχνητά,
μέσω του εμβολιασμού. Η αρχή πίσω από τον εμβολιασμό (επίσης ονομάζεται
ανοσοποίηση) είναι η εισαγωγή αντιγόνου από παθογόνο προκειμένου να
διεγερθεί το ανοσοποιητικό σύστημα και να αναπτυχθεί ειδική ανοσία έναντι
αυτού του συγκεκριμένου παθογόνου παράγοντα χωρίς να προκληθεί
ασθένεια που σχετίζεται με αυτόν τον οργανισμό. Αυτή η σκόπιμη επαγωγή
μιας ανοσοαπόκρισης είναι επιτυχής επειδή εκμεταλλεύεται τη φυσική
εξειδίκευση του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και την ευκινησία του.
Δεδομένου ότι η μολυσματική ασθένεια παραμένει μία από τις κύριες αιτίες
θανάτου στον ανθρώπινο πληθυσμό, ο εμβολιασμός αντιπροσωπεύει τον
αποτελεσματικότερο χειρισμό του ανοσοποιητικού συστήματος που έχει
αναπτύξει η ανθρωπότητα.
Τα περισσότερα εμβόλια ιών βασίζονται σε ζώντες εξασθενημένους ιούς, ενώ
πολλά βακτηριακά εμβόλια βασίζονται σε ακυτταρικά συστατικά
μικροοργανισμών, συμπεριλαμβανομένων αβλαβών συστατικών τοξινών.
Δεδομένου ότι πολλά αντιγόνα που προέρχονται από ακυτταρικά εμβόλια δεν
προκαλούν έντονα την προσαρμοστική απόκριση, τα περισσότερα βακτηριακά
εμβόλια παρέχονται με πρόσθετα που ενεργοποιούν τα κύτταρα που
παρουσιάζουν αντιγόνο του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και
μεγιστοποιούν την ανοσογονικότητα.
Ανοσολογία των όγκων
Τα μακρόφαγα έχουν εντοπίσει ένα καρκινικό κύτταρο (η μεγάλη, αγκαθωτή
μάζα). Με τη σύντηξη με το καρκινικό κύτταρο, τα μακρόφαγα (μικρότερα
λευκά κύτταρα) εισάγουν τοξίνες που σκοτώνουν το κύτταρο όγκου. Η
ανοσοθεραπεία για τη θεραπεία του καρκίνου είναι ένας ενεργός τομέας της
ιατρικής έρευνας.
Ένας άλλος σημαντικός ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος είναι ο
εντοπισμός και η εξάλειψη των όγκων. Αυτό ονομάζεται ανοσολογική
παρακολούθηση. Τα μετασχηματισμένα κύτταρα των όγκων εκφράζουν
αντιγόνα που δεν βρίσκονται στα φυσιολογικά κύτταρα. Στο ανοσοποιητικό
σύστημα, αυτά τα αντιγόνα εμφανίζονται ως ξένα και η παρουσία τους
προκαλεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να προσβάλλουν τα
μετασχηματισμένα κύτταρα όγκου. Τα αντιγόνα που εκφράζονται από τους
όγκους έχουν διάφορες πηγές, μερικοί προέρχονται από ογκογονικούς ιούς
όπως ο ιός του ανθρώπινου θηλώματος, ο οποίος προκαλεί καρκίνο του
τραχήλου της μήτρας, ενώ άλλοι είναι οι ίδιες πρωτεΐνες του οργανισμού που
εμφανίζονται σε χαμηλά επίπεδα σε φυσιολογικά κύτταρα αλλά φθάνουν σε
υψηλά επίπεδα στα κύτταρα όγκου. Ένα παράδειγμα είναι ένα ένζυμο που
ονομάζεται τυροσινάση, το οποίο, όταν εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα,
μετασχηματίζει ορισμένα κύτταρα του δέρματος (πχ. μελανοκύτταρα) σε
όγκους που ονομάζονται μελανώματα. Μια τρίτη πιθανή πηγή αντιγόνων
όγκου είναι πρωτεΐνες που είναι φυσιολογικά σημαντικές για τη ρύθμιση της
κυτταρικής ανάπτυξης και της επιβίωσης, που συνήθως μεταλλάσσονται σε
μόρια που προκαλούν καρκίνο που ονομάζονται ογκογονίδια.
Η κυριότερη απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στους όγκους είναι η
καταστροφή των ανώμαλων κυττάρων με τη χρήση T κυττάρων δολοφόνων,
μερικές φορές με τη βοήθεια βοηθητικών T κυττάρων. Τα αντιγόνα όγκου
παρουσιάζονται σε μόρια MHC Κατηγορίας Ι κατά παρόμοιο τρόπο με τα
αντιγόνα του ιού. Αυτό επιτρέπει στα T κύτταρα δολοφόνους να
αναγνωρίσουν το κύτταρο όγκου ως ανώμαλο. Τα NK κύτταρα επίσης
σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα με παρόμοιο τρόπο, ειδικά εάν τα καρκινικά
κύτταρα έχουν λιγότερα μόρια MHC Κατηγορίας Ι στην επιφάνειά τους από το
κανονικό. Αυτό είναι ένα κοινό φαινόμενο με όγκους. Μερικές φορές
παράγονται αντισώματα ενάντια σε καρκινικά κύτταρα που επιτρέπουν την
καταστροφή τους από το συμπληρωματικό σύστημα.
Σαφώς, ορισμένοι όγκοι αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα και
συνεχίζουν να γίνονται καρκίνοι. Τα κύτταρα όγκου έχουν συχνά μειωμένο
αριθμό μορίων MHC Κατηγορίας Ι στην επιφάνειά τους, αποφεύγοντας έτσι
την ανίχνευση από T κύτταρα δολοφόνους. Μερικά κύτταρα όγκου επίσης
απελευθερώνουν προϊόντα που αναστέλλουν την ανοσοαπόκριση. Για
παράδειγμα με την έκκριση της κυτοκίνης TGF-β, η οποία καταστέλλει τη
δραστηριότητα των μακροφάγων και των λεμφοκυττάρων. Επιπλέον, η
ανοσολογική ανοχή μπορεί να αναπτυχθεί έναντι των αντιγόνων του όγκου,
έτσι ώστε το ανοσοποιητικό σύστημα να μην προσβάλλει πλέον τα καρκινικά
κύτταρα.
Παραδόξως, τα μακρόφαγα μπορούν να προάγουν την ανάπτυξη του όγκου
όταν τα καρκινικά κύτταρα στέλνουν τις κυτοκίνες που προσελκύουν
μακροφάγα, τα οποία στη συνέχεια παράγουν κυτοκίνες και αυξητικούς
παράγοντες όπως παράγοντα άλφα νεκρώσεως όγκων που καλλιεργούν
ανάπτυξη όγκου ή προάγουν πλαστικότητα τύπου στελεχιαίων κυττάρων.
Επιπρόσθετα, ένας συνδυασμός υποξίας στον όγκο και μιας κυτοκίνης που
παράγεται από μακρόφαγα επάγει κύτταρα όγκου για να μειώσουν την
παραγωγή μιας πρωτεΐνης που μπλοκάρει τη μετάσταση και έτσι βοηθά στην
εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων.
Προβλέποντας την ανοσογονικότητα
Τα χοντρότερα φάρμακα (> 500Da) μπορούν να προκαλέσουν μια
εξουδετερωτική ανοσοαπόκριση, ιδιαίτερα εάν τα φάρμακα χορηγούνται
επανειλημμένα ή σε μεγαλύτερες δόσεις. Αυτό περιορίζει την
αποτελεσματικότητα φαρμάκων που βασίζονται σε μεγαλύτερα πεπτίδια και
πρωτεΐνες (τα οποία τυπικά είναι μεγαλύτερα από 6.000Da). Σε ορισμένες
περιπτώσεις, το ίδιο το φάρμακο δεν είναι ανοσογόνο, αλλά μπορεί να
συγχορηγείται με μια ανοσογόνο ένωση, όπως συμβαίνει μερικές φορές στην
περίπτωση του Taxol. Έχουν αναπτυχθεί υπολογιστικές μέθοδοι για την
πρόβλεψη της ανοσογονικότητας των πεπτιδίων και των πρωτεϊνών, οι οποίες
είναι ιδιαίτερα χρήσιμες στο σχεδιασμό θεραπευτικών αντισωμάτων, στην
εκτίμηση της πιθανής λοιμογόνου δράσης των μεταλλάξεων στα σωματίδια
του ιικού περιβλήματος και στην επικύρωση των προτεινόμενων
θεραπευτικών αγωγών με πεπτίδιο. Οι πρώτες τεχνικές βασίστηκαν κυρίως
στην παρατήρηση ότι τα υδρόφιλα αμινοξέα υπερεκπροσωπούνται σε
περιοχές επιτόπιων παρά σε υδρόφοβα αμινοξέα. Όμως οι πιο πρόσφατες
εξελίξεις βασίζονται σε τεχνικές μηχανικής μάθησης που χρησιμοποιούν
βάσεις δεδομένων για υπάρχοντες γνωστούς επιτόπιους, που έχουν μελετηθεί
ως πρωτεΐνες ιού, ως σύνολο εκπαίδευσης. Έχει δημιουργηθεί μια δημόσια
προσβάσιμη βάση δεδομένων για την καταλογογράφηση των επιτόπιων από
παθογόνα που είναι γνωστό ότι είναι αναγνωρίσιμα από Β κύτταρα. Το
αναδυόμενο πεδίο των μελετών της ανοσογονικότητας που βασίζονται σε
βιοπληροφορική αναφέρεται ως ανοσοπληροφορική. Η ανοσοπροστατευτική
είναι η μελέτη μεγάλων συνόλων πρωτεϊνών (πρωτεϊνωμάτων) που
εμπλέκονται στην ανοσοαπόκριση.
Εξέλιξη και άλλοι μηχανισμοί
Εξέλιξη του ανοσοποιητικού συστήματος
Είναι πιθανό ότι ένα πολυσωματικό, προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα
να προέκυψε από τα πρώτα σπονδυλωτά, καθώς τα ασπόνδυλα δεν παράγουν
λεμφοκύτταρα ή χυμική απόκριση με βάση αντισώματα. Πολλά είδη, ωστόσο,
χρησιμοποιούν μηχανισμούς που φαίνεται να είναι πρόδρομοι αυτών των
πτυχών της ανοσίας των σπονδυλωτών. Τα ανοσοποιητικά συστήματα
εμφανίζονται ακόμη και στις δομικά πιο απλές μορφές ζωής, με τα βακτηρίδια
να χρησιμοποιούν ένα μοναδικό αμυντικό μηχανισμό, που ονομάζεται
σύστημα τροποποίησης περιορισμού, για να προστατευθούν από
παθογόνους ιούς, που ονομάζονται βακτηριοφάγοι. Οι προκαρυώτες
διαθέτουν επίσης επίκτητη ανοσία μέσω ενός συστήματος που χρησιμοποιεί
ακολουθίες CRISPR για να συγκρατούν θραύσματα των γονιδιωμάτων του
φάγου που έχουν έρθει σε επαφή στο παρελθόν, γεγονός που τους επιτρέπει
να εμποδίζουν την αναπαραγωγή του ιού μέσω μίας μορφής παρεμβολής του
RNA. Οι προκαρυώτες διαθέτουν επίσης και άλλους αμυντικούς μηχανισμούς.
Τα επιθετικά στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος είναι επίσης παρόντα
στους μονοκύτταρους ευκαρυώτες, αλλά οι μελέτες των ρόλων τους στην
άμυνα είναι λίγες.
Οι υποδοχείς αναγνώρισης μοτίβων είναι πρωτεΐνες που χρησιμοποιούνται
από σχεδόν όλους τους οργανισμούς για την αναγνώριση μορίων που
σχετίζονται με παθογόνους παράγοντες. Τα αντιμικροβιακά πεπτίδια που
ονομάζονται αμυντοσίνες είναι ένα εξελικτικά διατηρημένο συστατικό της
έμφυτης ανοσολογικής αντίδρασης που απαντάται σε όλα τα ζώα και τα φυτά
και αποτελούν την κύρια μορφή της συστηματικής ανοσίας των ασπόνδυλων.
Το συμπληρωματικό σύστημα και τα φαγοκυτταρικά κύτταρα
χρησιμοποιούνται επίσης από τις περισσότερες μορφές ασπόνδυλων. Οι
ριβονουκλεάσες και η οδός παρεμβολής του RNA διατηρούνται σε όλους τους
ευκαρυώτες και πιστεύεται ότι παίζουν κάποιο ρόλο στην ανοσολογική
απόκριση σε ιούς.
Σε αντίθεση με τα ζώα, τα φυτά στερούνται φαγοκυτταρικών κυττάρων, αλλά
πολλές φυτικές ανοσολογικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν συστηματικά
χημικά σήματα που αποστέλλονται μέσω ενός φυτού. Τα μεμονωμένα φυτικά
κύτταρα ανταποκρίνονται σε μόρια που σχετίζονται με παθογόνα γνωστά ως
σχετιζόμενα με μοριακά πρότυπα παθογόνου ή PAMPs (Pathogen-associated
molecular patterns). Όταν ένα μέρος ενός φυτού μολύνεται, το φυτό παράγει
μια εντοπισμένη υπερευαισθησία, όπου τα κύτταρα στο σημείο της μόλυνσης
υφίστανται ταχεία απόπτωση για να εμποδίσουν την εξάπλωση της νόσου σε
άλλα μέρη του φυτού. Η συστημική επίκτητη αντίσταση (Systemic acquired
resistance, SAR) είναι ένας τύπος αμυντικής απόκρισης που χρησιμοποιείται
από φυτά που καθιστά το σύνολο του φυτού ανθεκτικό σε συγκεκριμένο
μολυσματικό παράγοντα. Οι μηχανισμοί σίγασης RNA είναι ιδιαίτερα
σημαντικοί σε αυτή τη συστηματική απόκριση καθώς μπορούν να εμποδίσουν
την αναπαραγωγή ιού.
Εναλλακτικό προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα
Εξέλιξη του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος συνέβη σε έναν
πρόγονο των σπονδυλωτών. Πολλά από τα κλασικά μόρια του
προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος (πχ. ανοσοσφαιρίνες και
υποδοχείς Τ κυττάρων) υπάρχουν μόνο στα σπονδυλωτά. Ωστόσο, ένα
ξεχωριστό μόριο που προέρχεται από λεμφοκύτταρα έχει ανακαλυφθεί σε
πρωτόγονα σπονδυλωτά, όπως στο lamprey και στο hagfish. Αυτά τα ζώα
διαθέτουν μια μεγάλη ποικιλία μορίων που ονομάζονται μεταβλητοί
υποδοχείς λεμφοκυττάρων (Variable lymphocyte receptors, VLRs), που, όπως
και οι υποδοχείς αντιγόνων των σπονδυλωτών, παράγονται από ένα μικρό
αριθμό (ένα ή δύο) γονιδίων. Αυτά τα μόρια πιστεύεται ότι συνδέονται με
παθογόνα αντιγόνα με παρόμοιο τρόπο με τα αντισώματα και με τον ίδιο
βαθμό εξειδίκευσης.
Χειρισμός από παθογόνα
Η επιτυχία οποιουδήποτε παθογόνου εξαρτάται από την ικανότητά του να
παραλείπει τις ανοσολογικές αποκρίσεις του ξενιστή. Επομένως, τα παθογόνα
έχουν αναπτύξει διάφορες μεθόδους που τους επιτρέπουν να μολύνουν
επιτυχώς έναν ξενιστή, αποφεύγοντας ανίχνευση ή καταστροφή από το
ανοσοποιητικό σύστημα. Τα βακτήρια συχνά ξεπερνούν τα φυσικά εμπόδια με
την έκκριση ενζύμων που χωνεύουν το φράγμα, για παράδειγμα,
χρησιμοποιώντας ένα σύστημα έκκρισης τύπου ΙΙ. Εναλλακτικά,
χρησιμοποιώντας ένα σύστημα έκκρισης τύπου III, μπορούν να εισάγουν έναν
κοίλο σωλήνα στο κύτταρο ξενιστή, παρέχοντας μια άμεση οδό για να
μετακινηθούν οι πρωτεΐνες από τον παθογόνο στον ξενιστή. Αυτές οι
πρωτεΐνες χρησιμοποιούνται συχνά για να κλείσουν τις άμυνες του ξενιστή.
Μια στρατηγική διαφυγής που χρησιμοποιείται από διάφορα παθογόνα για
την αποφυγή του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος είναι η απόκρυψη
μέσα στα κύτταρα του ξενιστή τους (επίσης αποκαλούμενη ενδοκυτταρική
παθογένεση). Εδώ, ένα παθογόνο ξοδεύει το μεγαλύτερο μέρος του κύκλου
της ζωής του μέσα στα κύτταρα-ξενιστές, όπου προστατεύεται από την άμεση
επαφή με ανοσοκύτταρα, αντισώματα και συμπληρώματα. Μερικά
παραδείγματα ενδοκυτταρικών παθογόνων περιλαμβάνουν τους ιούς, το
βακτήριο τροφικής δηλητηρίασης Σαλμονέλα (Salmonella) και τα ευκαρυωτικά
παράσιτα που προκαλούν ελονοσία (Plasmodium falciparum) και λεϊσμανίαση
(Leishmania spp.). Άλλα βακτήρια, όπως το Mycobacterium tuberculosis, ζουν
μέσα σε μια προστατευτική κάψουλα που εμποδίζει τη λύση με συμπλήρωμα.
Πολλά παθογόνα εκκρίνουν ενώσεις που μειώνουν ή διαστρέφουν την
ανοσολογική απόκριση του ξενιστή. Ορισμένα βακτήρια σχηματίζουν βιοφίλμ
(biofilms) για να προστατευθούν από τα κύτταρα και τις πρωτεΐνες του
ανοσοποιητικού συστήματος. Τέτοια βιολογικά φιλμ υπάρχουν σε πολλές
επιτυχείς μολύνσεις, πχ. χρόνιες λοιμώξεις Pseudomonas aeruginosa και
Burkholderia cenocepacia χαρακτηριστικές της κυστικής ίνωσης. Άλλα
βακτήρια παράγουν επιφανειακές πρωτεΐνες που δεσμεύονται με
αντισώματα, καθιστώντας τες αναποτελεσματικές. Παραδείγματα
περιλαμβάνουν τα Streptococcus (πρωτεΐνη G), Staphylococcus aureus
(πρωτεΐνη Α) και Peptostreptococcus magnus (πρωτεΐνη L).
Οι μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται για να αποφύγουν το προσαρμοστικό
ανοσοποιητικό σύστημα είναι πιο περίπλοκοι. Η απλούστερη προσέγγιση
είναι η ταχεία αλλαγή μη ουσιαστικών επιτόπιων (αμινοξέων ή/και σακχάρων)
στην επιφάνεια του παθογόνου, διατηρώντας παράλληλα τους ουσιαστικούς
επιτόπιους που αποκρύπτονται. Αυτό ονομάζεται αντιγονική παραλλαγή. Ένα
παράδειγμα είναι ο HIV, ο οποίος μεταλλάσσεται ταχέως, έτσι ώστε οι
πρωτεΐνες στο ιικό περίβλημα που είναι απαραίτητες για την είσοδο στο
κύτταρο-στόχο του ξενιστή αλλάζουν διαρκώς. Αυτές οι συχνές αλλαγές στα
αντιγόνα μπορούν να εξηγήσουν τις αποτυχίες των εμβολίων που στρέφονται
προς αυτόν τον ιό. Το παράσιτο Trypanosoma brucei χρησιμοποιεί μια
παρόμοια στρατηγική, αλλάζοντας συνεχώς έναν τύπο επιφανειακής
πρωτεΐνης από την μια στην άλλη, επιτρέποντάς του έτσι να παραμείνει ένα
βήμα μπροστά από την αντίδραση του αντισώματος. Τα αντιγόνα κάλυψης με
μόρια ξενιστών είναι μια άλλη κοινή στρατηγική για την αποφυγή ανίχνευσης
από το ανοσοποιητικό σύστημα. Στον HIV, το περίβλημα που καλύπτει το
ιοσωμάτιο σχηματίζεται από την εξωτερική μεμβράνη του κυττάρου ξενιστή.
Αυτοί οι “αυτοκάλυπτοι” ιοί δυσκολεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα να τους
αναγνωρίσει ως δομές “non-self”.
Ιστορία της ανοσολογίας
Η ανοσολογία είναι μια επιστήμη που εξετάζει τη δομή και τη λειτουργία του
ανοσοποιητικού συστήματος. Προέρχεται από την ιατρική και τις πρώτες
μελέτες σχετικά με τις αιτίες της ανοσίας στις ασθένειες. Η παλαιότερη
γνωστή αναφορά στην ανοσία ήταν κατά τη διάρκεια της πανώλης των
Αθηνών το 430 π.Χ. Ο Θουκυδίδης σημείωνε ότι οι άνθρωποι που είχαν
αναρρώσει από μια προηγούμενη περίοδο της νόσου μπορούσαν να
νοσηλεύσουν τους άρρωστους χωρίς να ασθενήσουν από την ασθένεια για
δεύτερη φορά. Κατά τον 18ο αιώνα, ο Pierre-Louis Moreau de Maupertuis
πραγματοποίησε πειράματα με δηλητήριο σκορπιού και διαπίστωσε ότι
ορισμένα σκυλιά και ποντίκια ήταν άνοσα σε αυτό το δηλητήριο. Κατά τον 10ο
αιώνα, ο Πέρσης ιατρός al-Razi (γνωστός επίσης ως Rhazes) έγραψε την πρώτη
καταγεγραμμένη θεωρία της επίκτητης ανοσίας, σημειώνοντας ότι μια
περίοδος ευλογιάς προστατεύει τους επιζώντες από μελλοντικές λοιμώξεις.
Παρόλο που εξήγησε την ασυλία από την άποψη της “υπερβολικής υγρασίας”
που εξωθήθηκε από το αίμα (και επομένως απέτρεψε την εμφάνιση της
νόσου για δεύτερη φορά) αυτή η θεωρία εξήγησε πολλές παρατηρήσεις
σχετικά με την ευλογιά που ήταν γνωστές εκείνη την στιγμή.
Αυτές και άλλες παρατηρήσεις της επίκτητης ανοσίας χρησιμοποιήθηκαν
αργότερα από τον Louis Pasteur στην εξέλιξη του εμβολιασμού και την
προτεινόμενη βλαστική θεωρία της νόσου. Η θεωρία του Παστέρ ήταν σε
άμεση αντίθεση με τις σύγχρονες θεωρίες για την νόσο, όπως η θεωρία του
μιάσματος. Δεν ήταν παρά μόνο όταν επιβεβαιώθηκαν τα αποδεικτικά
στοιχεία από τον Robert Koch το 1891, για τα οποία του απονεμήθηκε το
βραβείο Νόμπελ το 1905, ότι οι μικροοργανισμοί επιβεβαιώθηκαν ως αιτία
της λοιμώδους νόσου. Οι ιοί επιβεβαιώθηκαν ως ανθρώπινα παθογόνα το
1901, με την ανακάλυψη του ιού του κίτρινου πυρετού από τον Walter Reed.
Η ανοσολογία έκανε μια μεγάλη πρόοδο προς τα τέλη του 19ου αιώνα, μέσα
από ταχείες εξελίξεις, στη μελέτη της χυμικής ανοσίας και της κυτταρικής
ανοσίας. Ιδιαίτερα σημαντική ήταν η εργασία του Paul Ehrlich, ο οποίος
πρότεινε την θεωρία πλευρικής αλυσίδας για να εξηγήσει την εξειδίκευση της
αντίδρασης αντιγόνου-αντισώματος. Οι συνεισφορές του στην κατανόηση της
χυμικής ανοσίας αναγνωρίστηκαν με την απονομή βραβείου Νόμπελ το 1908,
το οποίο απονεμήθηκε από κοινού με τον ιδρυτή της κυτταρικής ανοσολογίας,
Elie Metchnikoff.
Θεωρητικές προσεγγίσεις στο ανοσοποιητικό σύστημα
Η ανοσολογία είναι έντονα πειραματική στην καθημερινή πρακτική, αλλά
χαρακτηρίζεται επίσης από μια συνεχιζόμενη θεωρητική στάση. Πολλές
θεωρίες έχουν προταθεί στην ανοσολογία από το τέλος του δέκατου ένατου
αιώνα μέχρι σήμερα. Στα τέλη του 19ου αιώνα και στις αρχές του 20ού αιώνα
παρατηρήθηκε μια μάχη ανάμεσα στις “κυτταρικές” και τις “χυμικές” θεωρίες
της ανοσίας. Σύμφωνα με την κυτταρική θεωρία της ανοσίας, που
εκπροσωπείται ιδιαίτερα από τον Elie Metchnikoff, είναι τα κύτταρα
(ακριβέστερα τα φαγοκύτταρα) που είναι υπεύθυνα για τις ανοσολογικές
αντιδράσεις. Αντίθετα, η χυμική θεωρία της ανοσίας, η οποία καθιερώθηκε,
μεταξύ άλλων, από τους Robert Koch και Emil von Behring, δηλώνει ότι οι
ενεργοί ανοσοποιητικοί παράγοντες είναι διαλυτά συστατικά (μόρια) που
υπάρχουν στους “χυμούς” (εξ’ ου και το χυμική) του οργανισμού και όχι στα
κύτταρα του.
Στα μέσα της δεκαετίας του 1950, ο Frank Burnet, εμπνευσμένος από μια
πρόταση του Niels Jerne, διατύπωσε τη θεωρία της κλωνικής επιλογής (clonal
selection theory, CST) της ανοσίας. Με βάση την CST, ο Burnet ανέπτυξε μια
θεωρία για το πώς ενεργοποιείται μια ανοσοαπόκριση σύμφωνα με την
διάκριση “self/non-self”. Τα “self” συστατικά (τα συστατικά του σώματος) δεν
προκαλούν καταστροφικές ανοσολογικές αποκρίσεις, ενώ οι “non-self”
οντότητες (παθογόνα, ένα αλλομόσχευμα) προκαλούν καταστροφική
ανοσοαπόκριση. Η θεωρία τροποποιήθηκε αργότερα για να αντικατοπτρίζει
τις νέες ανακαλύψεις που σχετίζονται με την ιστοσυμβατότητα ή την
πολύπλοκη ενεργοποίηση διπλής σηματοδότησης (“two-signal”) των Τ
λεμφοκυττάρων. Η “self/non-self” θεωρία της ανοσίας και το “self/non-self”
λεξιλόγιο έχουν επικριθεί, αλλά παραμένουν να έχουν πολύ επιρροή.
Πιο πρόσφατα, έχουν προταθεί αρκετά θεωρητικά πλαίσια στην ανοσολογία,
συμπεριλαμβανομένων των απόψεων της “αυτοπάθειας” (“autopoietic”), της
“γνωστικής ανοσίας” (“cognitive immune”), του “μοντέλου κινδύνου”
(“danger model”) (ή της “θεωρίας κινδύνου”/ “danger theory”) και της
“ασυνέχειας” (“discontinuity”). Το μοντέλο κινδύνου, που προτάθηκε από τον
Polly Matzinger και τους συναδέλφους του, έχει μεγάλη επιρροή,
προκαλώντας πολλά σχόλια και συζητήσεις.
Βιβλιογραφικές αναφορές
βλ. https://en.wikipedia.org/wiki/Immune_system#References
Αυτοάνοση ασθένεια
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Autoimmune disease”
https://en.wikipedia.org/wiki/Autoimmune_disease , From Wikipedia, the free
encyclopedia)
Νεαρή γυναίκα με το τυπικό “εξάνθημα πεταλούδας” που εμφανίζεται στον
συστηματικό ερυθηματώδη λύκο
Μια αυτοάνοση ασθένεια είναι μια κατάσταση που προκύπτει από μια
ανώμαλη ανοσοαπόκριση σε ένα φυσιολογικό μέρος του σώματος. Υπάρχουν
τουλάχιστον 80 τύποι αυτοάνοσων ασθενειών. Σχεδόν οποιοδήποτε μέρος
του σώματος μπορεί να εμπλέκεται. Τα συνηθισμένα συμπτώματα
περιλαμβάνουν χαμηλό πυρετό και αίσθημα κόπωσης. Συχνά τα συμπτώματα
έρχονται και φεύγουν.
Η αιτία είναι γενικά άγνωστη. Ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες όπως ο Λύκος
λειτουργούν σε οικογένειες και ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκληθούν
από λοιμώξεις ή άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Ορισμένες κοινές
ασθένειες που γενικά θεωρούνται αυτοάνοσες περιλαμβάνουν την
κοιλιοκάκη, τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, τη νόσο του Graves, τη
φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, την πολλαπλή σκλήρυνση, την ψωρίαση, τη
ρευματοειδή αρθρίτιδα και τον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο. Η διάγνωση
μπορεί να είναι δύσκολο να προσδιοριστεί.
Η θεραπεία εξαρτάται από τον τύπο και τη σοβαρότητα της πάθησης.
Χρησιμοποιούνται συχνά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, ΜΣΑΦ
(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) και ανοσοκατασταλτικά. Η
ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί περιστασιακά.
Ενώ η θεραπεία συνήθως βελτιώνει τα συμπτώματα, δεν θεραπεύει όμως
συνήθως την ασθένεια.
Περίπου 24 εκατομμύρια (το 7%) άνθρωποι στις ΗΠΑ επηρεάζονται από
αυτοάνοση ασθένεια. Οι γυναίκες επηρεάζονται συχνότερα από τους άνδρες.
Συχνά αρχίζουν κατά την ενηλικίωση. Οι πρώτες αυτοάνοσες ασθένειες
περιγράφηκαν στις αρχές του 1900.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα
Σημάδια και συμπτώματα
Οι αυτοάνοσες ασθένειες έχουν μια ευρεία ποικιλία διαφορετικών
επιδράσεων. Τείνουν να έχουν ένα από τα τρία χαρακτηριστικά παθολογικά
αποτελέσματα που τα χαρακτηρίζουν ως αυτοάνοσες ασθένειες:
* Βλάβη ή καταστροφή των ιστών
* Τροποποίηση της ανάπτυξης οργάνων
* Τροποποιημένη λειτουργία οργάνων
Εκτιμάται ότι οι αυτοάνοσες ασθένειες συγκαταλέγονται στις κύριες αιτίες
θανάτου των γυναικών στις ΗΠΑ σε όλες τις ηλικιακές ομάδες έως 65 ετών.
Μια σημαντική μειονότητα του πληθυσμού πάσχει από αυτές τις ασθένειες,
οι οποίες είναι συχνά χρόνιες, εξουθενωτικές και απειλητικές για τη ζωή.
Υπάρχουν περισσότερες από 100 ασθένειες που προκαλούνται από
αυτοανοσία.
Αιτίες
Η αιτία είναι γενικά άγνωστη. Ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες όπως ο λύκος
λειτουργούν σε οικογένειες και ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να προκληθούν
από λοιμώξεις ή άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Υπάρχει περισσότερες
από 100 αυτοάνοσες ασθένειες. Ορισμένες κοινές ασθένειες που γενικά
θεωρούνται αυτοάνοσες περιλαμβάνουν την κοιλιοκάκη, τον σακχαρώδη
διαβήτη τύπου 1, τη νόσο του Graves, τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, τη
πολλαπλή σκλήρυνση, την ψωρίαση, τη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τον
συστηματικό ερυθηματώδη λύκο.
Παθοφυσιολογία
Το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα τυπικά παράγει τόσο Τ κύτταρα όσο
και Β κύτταρα που είναι ικανά να αντιδρούν με self-αντιγόνα, αλλά αυτά τα
self-αντιδρώντα κύτταρα συνήθως είτε θανατώνονται πριν γίνουν δραστικά
μέσα στο ανοσοποιητικό σύστημα, τοποθετούνται σε κατάσταση ανεργίας
(σιωπηλά απομακρύνονται από το ρόλο τους στο ανοσοποιητικό σύστημα
λόγω υπερ-ενεργοποίησης) ή απομακρύνονται από το ρόλο τους στο
ανοσοποιητικό σύστημα από ρυθμιστικά κύτταρα. Όταν κάποιος από αυτούς
τους μηχανισμούς αποτύχει, είναι πιθανό να υπάρχει μια δεξαμενή selfαντιδρώντων κυττάρων που θα λειτουργούν εντός του ανοσοποιητικού
συστήματος. Οι μηχανισμοί πρόληψης της δημιουργίας self-αντιδρώντων Τ
κυττάρων δημιουργούνται μέσω διαδικασίας αρνητικής επιλογής εντός του
θύμου αδένα καθώς το Τ κύτταρο αναπτύσσεται σε ένα ώριμο ανοσοκύτταρο.
Ορισμένες μολύνσεις, όπως από το Campylobacter jejuni, έχουν αντιγόνα που
είναι παρόμοια (αλλά όχι ταυτόσημα) με τα δικά μας self-μόρια. Σε αυτή την
περίπτωση, μια φυσιολογική ανοσοαπόκριση στο C. jejuni μπορεί να οδηγήσει
στην παραγωγή αντισωμάτων που αντιδρούν επίσης σε μικρότερο βαθμό με
γαγγλιοσίδες του περιβλήματος μυελίνης που περιβάλλουν τους άξονες των
περιφερικών νεύρων (δηλ. την αυτοάνοση ασθένεια γνωστή ως Σύνδρομο
Guillain-Barré). Μία σημαντική κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας). Μία σημαντική κατανόηση της υποκείμενης παθοφυσιολογίας
των αυτοάνοσων νόσων υπήρξε η εφαρμογή σαρώσεων σύνδεσης
συσχετισμένων με το γονιδίωμα που έχουν αναγνωρίσει έναν βαθμό
γενετικής κατανομής μεταξύ των αυτοάνοσων ασθενειών.
Η αυτοανοσία, από την άλλη πλευρά, είναι η παρουσία self-αντιδραστικής
ανοσοαπόκρισης (πχ. αυτοαντισώματα, self-αντιδραστικά Τ κύτταρα), με ή
χωρίς βλάβη ή παθολογία που προκύπτει από αυτό. Αυτό μπορεί να
περιορίζεται σε ορισμένα όργανα (πχ. στην αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα) ή να
εμπλέκει έναν συγκεκριμένο ιστό σε διαφορετικά μέρη (πχ., Νόσος
Goodpasture που μπορεί να επηρεάσει τη βασική μεμβράνη τόσο στον
πνεύμονα όσο και στον νεφρό).
Υπάρχουν πολλές θεωρίες για το πώς εμφανίζεται μια κατάσταση αυτοάνοσης
ασθένειας. Κάποιες από αυτές είναι οι παρακάτω.
Κρυπτικοί προσδιοριστές / μοριακός αποκλεισμός
Αν και είναι πιθανό ένα εν δυνάμει αυτοαντιγόνο να απομονωθεί χωρικά σε
μια ανοσοποιητική προνομιακή θέση εντός του σώματος (πχ. στο μάτι),
υπάρχουν μηχανισμοί για να εκφράζουν ακόμη και αυτά τα αντιγόνα με
ανοσογονικό τρόπο στο ανοσοποιητικό σύστημα. Ωστόσο, είναι αδύνατο να
προκληθεί ανοχή (ανοσοανεπαιδεκτικότητα) σε όλες τις πτυχές ενός
αυτοαντιγόνου. Αυτό συμβαίνει επειδή υπό κανονικές φυσιολογικές συνθήκες
ορισμένες περιοχές ενός self-αντιγόνου δεν εκφράζονται σε επαρκές επίπεδο
για να προκαλέσουν ανοχή. Αυτές οι ανεπαρκώς εμφανιζόμενες περιοχές ενός
αντιγόνου ονομάζονται “κρυπτικοί προσδιοριστές” (cryptic determinants). Το
ανοσοποιητικό σύστημα διατηρεί ένα ρεπερτόριο υψηλής συγγένειας στον
κρυπτό self διότι η παρουσίαση αυτών των προσδιοριστών ήταν ανεπαρκής
για να προκαλέσει ισχυρή ανοχή.
Μοριακός μιμητισμός
Η έννοια του μοριακού μιμητισμού (molecular mimicry) περιγράφει μια
κατάσταση στην οποία ένα ξένο αντιγόνο μπορεί να εκκινήσει μια
ανοσοαπόκριση στην οποία ένα συστατικό Τ ή Β κυττάρου διασταυρώνει
αναγνωρίζοντας self. Η διασταυρούμενη αντιδρώσα ανοσοαπόκριση είναι
υπεύθυνη για την κατάσταση της αυτοάνοσης νόσου. Διασταυρούμενες
αντιδραστικές ανοσοαποκρίσεις στο self περιγράφηκαν για τα αντισώματα.
Τροποποιημένη θεωρία γλυκάνης
Σύμφωνα με αυτή τη θεωρία η λειτουργία τελεστή της ανοσολογικής
απόκρισης προκαλείται από τις γλυκάνες (πολυσακχαρίτες) που εμφανίζονται
από τα κύτταρα και τα χυμικά συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα
άτομα με αυτοανοσία έχουν μεταβολές στο προφίλ γλυκοζυλίωσης τους έτσι
ώστε να ευνοείται μια προφλεγμονώδης ανοσοαπόκριση. Υποτίθεται
περαιτέρω ότι οι μεμονωμένες αυτοάνοσες ασθένειες θα έχουν μοναδικές
υπογραφές γλυκανών.
Υπόθεση υγιεινής
Σύμφωνα με την υπόθεση υγιεινής (Hygiene hypothesis), τα υψηλά επίπεδα
καθαριότητας εκθέτουν τα παιδιά σε λιγότερα αντιγόνα από ότι στο
παρελθόν, προκαλώντας την υπερδραστηριότητα του ανοσοποιητικού τους
συστήματος και την πιθανότητα να εντοπίσει εσφαλμένα τους ίδιους τους
ιστούς του ως ξένους, οδηγώντας σε αυτοάνοσες καταστάσεις όπως το άσθμα.
Διάγνωση
Για να θεωρηθεί μια ασθένεια ως αυτοάνοση, πρέπει να απαντήσει στα
αξιώματα του Witebsky (που πρώτα διατυπώθηκαν από τον Ernest Witebsky
και τους συνεργάτες του το 1957 και τροποποιήθηκαν το 1994):
* Άμεση απόδειξη από τη μεταφορά αντισωμάτων που προκαλούν ασθένεια ή
Τ λεμφοκυττάρων / λευκοκυττάρων που προκαλούν ασθένεια
* Έμμεσες ενδείξεις που βασίζονται στην αναπαραγωγή της αυτοάνοσης
ασθένειας σε πειραματόζωα
* Συστηματικά στοιχεία από κλινικές ενδείξεις
Επιδημιολογία
Η πρώτη εκτίμηση για την επικράτηση στις ΗΠΑ των αυτοάνοσων ασθενειών
ως ομάδα δημοσιεύθηκε το 1997 από τους Jacobson et al. Ανέφεραν ότι η
επικράτηση στις ΗΠΑ είναι περίπου 9 εκατομμύρια, εφαρμόζοντας εκτιμήσεις
επικράτησης για 24 ασθένειες σε πληθυσμό 279 εκατομμυρίων Αμερικανών.
Η μελέτη του Jacobson ενημερώθηκε από την Hayter & Cook το 2012. Αυτή η
μελέτη χρησιμοποίησε τα αξιώματα του Witebsky, όπως αναθεωρήθηκαν από
τους Rose & Bona, για να επεκτείνει τον κατάλογο σε 81 ασθένειες και
εκτιμάται συνολικά ο σωρευτικός επιπολασμός στην Αμερική για τις 81
αυτοάνοσες ασθένειες στο 5,0%, 3,0% για τους άνδρες και 7,1% για τις
γυναίκες. Η εκτιμώμενη κοινοτική επικράτηση, η οποία λαμβάνει υπόψη την
παρατήρηση ότι πολλοί άνθρωποι έχουν περισσότερες από μία αυτοάνοσες
ασθένειες, ήταν συνολικά 4,5%, με 2,7% για τους άνδρες και 6,4% για τις
γυναίκες.
Έρευνα
Και στις αυτοάνοσες και στις φλεγμονώδεις ασθένειες, η κατάσταση
δημιουργείται μέσω ανώμαλων αντιδράσεων του ανθρώπινου
προσαρμοστικού ή έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος. Στην αυτοανοσία,
το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς ενεργοποιείται έναντι των
πρωτεϊνών του σώματος. Σε χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες, ουδετερόφιλα
και άλλα λευκοκύτταρα προσλαμβάνονται ιδιοσυστατικά από κυτοκίνες και
χημειοκίνες, οδηγώντας σε βλάβη ιστών.
Ο μετριασμός της φλεγμονής με την ενεργοποίηση των αντιφλεγμονωδών
γονιδίων και η καταστολή των φλεγμονωδών γονιδίων στα ανοσοκύτταρα
είναι μια ελπιδοφόρα θεραπευτική προσέγγιση. Υπάρχει ένα σύνολο
αποδεικτικών στοιχείων ότι, μόλις αρχίσει η παραγωγή αυτοαντισωμάτων, τα
αυτοαντισώματα έχουν την ικανότητα να διατηρούν τη δική τους παραγωγή.
Η μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων μελετάται και έχει δείξει πολλές
υποσχέσεις σε ορισμένες περιπτώσεις.
Ιστορία
Παραδοσιακά θεωρήθηκε ότι το ανοσοποιητικό σύστημα δεν μπόρεσε να
αντιδράσει ενάντια στους ιστούς του σώματος, μια έννοια που περιγράφει ο
γερμανός ανοσολόγος Paul Ehrlich ως “αυτοτοξική φρίκη” (horror
autotoxicus). Το 1904 αυτή η θεωρία αμφισβητήθηκε από την ανακάλυψη
μιας ουσίας στον ορό ασθενών με παροξυσμική ψυχρή αιμοσφαιρινουρία
που αντέδρασαν με ερυθρά αιμοσφαίρια.
Βιβλιογραφικές αναφορές
βλ. https://en.wikipedia.org/wiki/Autoimmune_disease#References
Μοριακός μιμητισμός
(Αναδημοσίευση με μετάφραση από: “Molecular mimicry”
https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_mimicry , From Wikipedia, the free
encyclopedia)
Ο μοριακός μιμητισμός ορίζεται ως η θεωρητική πιθανότητα πως οι
ομοιότητες αλληλουχιών μεταξύ ξένων (non-self) και ενδογενών (self)
πεπτιδίων είναι επαρκείς ώστε να έχουν ως αποτέλεσμα την διασταυρούμενη
ενεργοποίηση αυτοαντιδραστικών Τ ή Β κυττάρων από πεπτίδια προερχόμενα
από παθογόνα. Παρά την επικράτηση αρκετών πεπτιδικών αλληλουχιών οι
οποίες μπορούν να είναι ξένες και ενδογενείς στη φύση, ένα απλό αντίσωμα ή
TCR (υποδοχέας Τ κυττάρου) μπορεί να ενεργοποιηθεί με λίγα μόνο κρίσιμα
υπολείμματα που τονίζουν τη σημασία της δομικής ομολογίας στη θεωρία του
μοριακού μιμητισμού. Κατά την ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων, πιστεύεται ότι
αυτά τα ειδικά Τ ή Β κύτταρα μπορούν να αντιδρούν διασταυρούμενα με selfεπιτόπια, οδηγώντας έτσι σε παθολογία ιστού (αυτοανοσία). Ο μοριακός
μιμητισμός είναι ένα φαινόμενο που πρόσφατα ανακαλύφθηκε ως ένας από
τους διάφορους τρόπους με τους οποίους μπορεί να προκληθεί αυτοανοσία.
Ένα γεγονός μοριακού μιμητισμού είναι, ωστόσο, περισσότερο από ένα
επιφαινόμενο, παρά τη χαμηλή στατιστική πιθανότητα εμφάνισής του, τα
γεγονότα αυτά έχουν σοβαρές επιπτώσεις στην έναρξη πολλών ανθρώπινων
αυτοάνοσων διαταραχών.
Την τελευταία δεκαετία η μελέτη του συστήματος αυτοανοσίας, η αδυναμία
αναγνώρισης των αυτοαντιγόνων ως “self”, έχει αυξηθεί πάρα πολύ. Η
αυτοανοσία θεωρείται από πολλούς ερευνητές ως αποτέλεσμα της απώλειας
ανοσολογικής ανοχής, δηλ. της ικανότητας ενός ατόμου να διακρίνει μεταξύ
του self και του non-self, αν και άλλοι αρχίζουν να πιστεύουν ότι πολλές
αυτοάνοσες ασθένειες οφείλονται σε μεταλλάξεις που διέπουν
προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο ή σε περιβαλλοντικά προϊόντα που
βλάπτουν τους ιστούς-στόχους, προκαλώντας έτσι απελευθέρωση σημάτων
συναγερμού ανοσοδιεγέρσεως. Η ανάπτυξη στον τομέα της αυτοανοσίας έχει
οδηγήσει σε ολοένα και συχνότερη διάγνωση αυτοάνοσων ασθενειών. Κατά
συνέπεια, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι οι αυτοάνοσες ασθένειες
επηρεάζουν περίπου 1 στους 31 ανθρώπους στον γενικό πληθυσμό. Η
ανάπτυξη σε αυτό το πεδίο έχει επίσης οδηγήσει σε μεγαλύτερο
χαρακτηρισμό της αυτοανοσίας και του τρόπου με τον οποίο μπορεί να
μελετηθεί και να αντιμετωπιστεί. Με την αυξημένη ποσότητα έρευνας,
υπήρξε τεράστια αύξηση στη μελέτη των διαφόρων τρόπων με τους οποίους
μπορεί να εμφανιστεί αυτοανοσία, εκ των οποίων ένας είναι και ο μοριακός
μιμητισμός. Ο μηχανισμός με τον οποίο τα παθογόνα έχουν εξελιχθεί ή
ληφθεί τυχαία, οι παρόμοιες ακολουθίες αμινοξέων ή η ομόλογη
τρισδιάστατη κρυσταλλική δομή των ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων, παραμένει
μυστήριο.
Σχετικοί όροι
Ο ιικός αποπτωτικός μιμητισμός, ορίζεται από την έκθεση της
φωσφατιδυλσερίνης (δείκτης απόπτωσης) στην επιφάνεια του παθογόνου,
στην περίπτωση της απόπτωσης, η νεκρή κυτταρική επιφάνεια που
χρησιμοποιείται για να αποκτηθεί ιική πρόσβαση στο εσωτερικό των
ανοσοκυττάρων.
Ανοσολογική ανοχή
Η ανοχή είναι θεμελιώδης ιδιότητα του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ανοχή
περιλαμβάνει non-self διάκριση, η οποία είναι η ικανότητα του φυσιολογικού
ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει και να ανταποκρίνεται σε ξένα
αντιγόνα, αλλά όχι σε αυτοαντιγόνα (self antigens). Η αυτοανοσία
προκαλείται όταν η ανοχή αυτή στο αυτοαντιγόνο δεν λειτουργεί σωστά. Η
ανοχή στο άτομο συνήθως προκαλείται από την εμβρυακή περίοδο της ζωής
του. Αυτό είναι γνωστό ως ανοχή μητέρας-εμβρύου όπου τα Β κύτταρα που
εκφράζουν υποδοχείς ειδικά για ένα συγκεκριμένο αντιγόνο εισέρχονται στην
κυκλοφορία του αναπτυσσόμενου εμβρύου μέσω του πλακούντα από την
μητέρα.
Αφού τα προ-Β κύτταρα αφήσουν το μυελό των οστών όπου συντίθενται,
μετακινούνται στο μυελό των οστών όπου λαμβάνει χώρα η ωρίμανση των B
κυττάρων. Είναι εδώ όπου εμφανίζεται το πρώτο κύμα ανοχής των B
κυττάρων. Μέσα στον μυελό των οστών, τα προ-Β κύτταρα θα συναντήσουν
διάφορα αυτο (self) και ξένα (non-self) αντιγόνα που υπάρχουν στον θύμο
αδένα που εισέρχονται στον θύμο αδένα από περιφερειακές θέσεις μέσω του
κυκλοφορικού συστήματος. Μέσα στον θύμο αδένα, τα προ-Τ κύτταρα
υφίστανται μια διαδικασία επιλογής όπου πρέπει να είναι θετικά επιλεγμένα
και πρέπει να αποφευχθεί η αρνητική επιλογή. Τα Β κύτταρα που
δεσμεύονται με χαμηλή συχνότητα στους αυτο-MHC υποδοχείς επιλέγονται
θετικά για ωρίμανση, αυτά που δεν πεθαίνουν από την απόπτωση. Κύτταρα
που επιβιώνουν με θετική επιλογή, αλλά συνδέονται ισχυρά με αυτοαντιγόνα
επιλέγονται αρνητικά επίσης με ενεργή επαγωγή απόπτωσης. Αυτή η
αρνητική επιλογή είναι γνωστή ως κλωνική διαγραφή (clonal deletion), ένας
από τους μηχανισμούς ανοχής των B κυττάρων. Περίπου το 99% των προ-Β
κυττάρων εντός του θύμου αδένα επιλέγονται αρνητικά. Μόνο το 1%
επιλέγεται θετικά για την ωριμότητα.
Ωστόσο, υπάρχει μόνο ένα περιορισμένο ρεπερτόριο αντιγόνου που τα Β
κύτταρα μπορούν να συναντήσουν μέσα στον θύμο αδένα. Η ανοχή των Β
κυττάρων πρέπει στη συνέχεια να λάβει χώρα στην περιφέρεια μετά την
επαγωγή ανοχής των B κυττάρων εντός του θύμου, καθώς μπορεί να
συναντηθεί μια πιο διαφορετική ομάδα αντιγόνων στους περιφερικούς
ιστούς. Αυτός ο ίδιος μηχανισμός θετικής και αρνητικής επιλογής, αλλά στους
περιφερικούς ιστούς, είναι γνωστός ως κλωνική ανεργία (clonal anergy). Ο
μηχανισμός της κλωνικής ανεργίας είναι σημαντικός για τη διατήρηση ανοχής
σε πολλά αυτόλογα αντιγόνα. Η ενεργός καταστολή (active suppression) είναι
ο άλλος γνωστός μηχανισμός ανοχής των Τ κυττάρων. Η ενεργός καταστολή
συνεπάγεται την ένεση μεγάλων ποσοτήτων ξένου αντιγόνου απουσία
βοηθητικού που οδηγεί σε κατάσταση μη απόκρισης. Αυτή η μη
ανταποκρινόμενη κατάσταση μετά μεταφέρεται σε έναν αρχικό δέκτη από τον
εγχυμένο δότη για να προκαλέσει μια κατάσταση ανοχής εντός του λήπτη.
Η ανοχή παράγεται επίσης σε T κύτταρα. Υπάρχουν επίσης διάφορες
διαδικασίες που οδηγούν στην ανοχή των B κυττάρων. Όπως και στα Τ
κύτταρα, η κλωνική διαγραφή και η κλωνική ανεργία μπορούν να εξαλείψουν
φυσικά τους αυτοαντιδραστικούς κλώνους των Β κυττάρων. Η επεξεργασία
των υποδοχέων είναι ένας άλλος μηχανισμός για την ανοχή των B κυττάρων.
Αυτό περιλαμβάνει την επανενεργοποίηση ή διατήρηση του ανασυνδυασμού
V(D)J στο κύτταρο που οδηγεί στην έκφραση της νέας ειδικότητας του
υποδοχέα μέσω αναδιατάξεων της γονιδιακής περιοχής V που θα
δημιουργήσει παραλλαγές στις αλυσίδες βαριάς και ελαφράς
ανοσοσφαιρίνης (Ig).
Αυτοανοσία
Επομένως, η αυτοανοσία μπορεί να οριστεί απλώς ως εξαιρέσεις από τους
“κανόνες” ανοχής. Με αυτόν τον τρόπο δημιουργείται μια ανοσοαπόκριση
έναντι του self-ιστού και των κυττάρων. Αυτοί οι μηχανισμοί είναι γνωστοί
από πολλούς ότι είναι εγγενείς. Ωστόσο, υπάρχουν παθογόνοι μηχανισμοί για
τη δημιουργία αυτοάνοσων νόσων. Τα παθογόνα μπορούν να επάγουν
αυτοανοσία με πολυκλωνική ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων ή αυξημένη
έκφραση κύριων συμπλεγμάτων ιστοσυμβατότητας (major histocompatibility
complex, MHC) Κατηγορίας Ι ή II. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι με τους οποίους
ένα παθογόνο μπορεί να προκαλέσει αυτοάνοση απόκριση. Ένα παθογόνο
μπορεί να περιέχει μια πρωτεΐνη που δρα ως μιτογόνο για να ενθαρρύνει την
κυτταρική διαίρεση, προκαλώντας έτσι την παραγωγή περισσότερων κλώνων
από B ή T κύτταρα. Ομοίως, μια παθογόνος πρωτεΐνη μπορεί να δράσει ως
ένα υπεραντιγόνο το οποίο προκαλεί ταχεία πολυκλωνική ενεργοποίηση B ή T
κυττάρων. Τα παθογόνα μπορούν επίσης να προκαλέσουν την απελευθέρωση
κυτοκινών με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση Β ή Τ κυττάρων ή μπορούν να
μεταβάλλουν τη λειτουργία των μακροφάγων. Τέλος, τα παθογόνα μπορούν
επίσης να εκθέσουν τα Β ή Τ κύτταρα σε κρυπτικούς προσδιοριστές, οι οποίοι
είναι προσδιοριστικοί παράγοντες αυτοαντιγόνου που δεν έχουν υποβληθεί
σε επεξεργασία και παρουσιάζονται επαρκώς για να αντέξουν τα
αναπτυσσόμενα Τ κύτταρα στο θύμο αδένα και παρουσιάζονται στην
περιφέρεια όπου εμφανίζεται η λοίμωξη.
Ο μοριακός μιμητισμός χαρακτηρίστηκε πρόσφατα στην δεκαετία του 1970 ως
ένας άλλος μηχανισμός με τον οποίο ένα παθογόνο μπορεί να δημιουργήσει
αυτοανοσία. Ως μοριακός μιμητισμός ορίζεται ως παρόμοιες δομές που
μοιράζονται από μόρια από ανόμοια γονίδια ή από τα πρωτεϊνικά προϊόντα
τους. Είτε η γραμμική αλληλουχία αμινοξέων είτε η διαμορφωτική
προσαρμογή του ανοσοκυρίαρχου επιτόπιου μπορεί να μοιράζεται μεταξύ του
παθογόνου και του ξενιστή. Αυτό είναι επίσης γνωστό ως “διασταυρούμενη
αντιδραστικότητα” μεταξύ του αυτοαντιγόνου του ξενιστή και των
ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων του παθογόνου. Ακολούθως παράγεται
αυτοάνοση απόκριση έναντι του επιτόπιου. Λόγω παρόμοιας ομολογίας
αλληλουχίας στον επιτόπιο μεταξύ του παθογόνου και του ξενιστή, τα
κύτταρα και οι ιστοί του ξενιστή που σχετίζονται με την πρωτεΐνη
καταστρέφονται ως αποτέλεσμα της αυτοάνοσης απόκρισης.
Πιθανότητα μιμητικών συμβάντων
Η προαπαιτούμενη προϋπόθεση για να λάβει χώρα ο μοριακός μιμητισμός
είναι η κατανομή του ανοσοκυρίαρχου επιτόπιου μεταξύ του παθογόνου και
της ανοσοκυρίαρχης self αλληλουχίας που παράγεται από ένα κύτταρο ή ιστό.
Ωστόσο, λόγω της μεταβολής των αμινοξέων μεταξύ διαφορετικών
πρωτεϊνών, ο μοριακός μιμητισμός δεν πρέπει να συμβεί από την άποψη της
πιθανότητας. Υποθέτοντας ότι πέντε έως έξι υπολείμματα αμινοξέων
χρησιμοποιούνται για την επαγωγή απόκρισης μονοκλωνικού αντισώματος, η
πιθανότητα εμφάνισης 20 αμινοξέων σε έξι πανομοιότυπα κατάλοιπα μεταξύ
δύο πρωτεϊνών είναι 1 σε 206 ή 1 σε 64.000.000. Ωστόσο, έχουν υπάρξει
αποδείξεις και τεκμηρίωση για πολλά μοριακά συμβάντα μιμητισμού.
Για τον προσδιορισμό των επιτόπιων που μοιράζονται μεταξύ του παθογόνου
και του self, χρησιμοποιούνται μεγάλες βάσεις δεδομένων πρωτεϊνών. Η
μεγαλύτερη βάση δεδομένων πρωτεϊνών στον κόσμο, γνωστή ως βάση
δεδομένων UniProt (πρώην SwissProt), έχει δείξει ότι οι αναφορές μοριακού
μιμητισμού γίνονται όλο και συχνότερες με την επέκταση της βάσης
δεδομένων. Η βάση δεδομένων περιέχει επί του παρόντος 1,5 X 10^7
υπολείμματα. Η πιθανότητα να βρεθεί μια τέλεια αντιστοιχία με ένα μοτίβο 5
αμινοξέων κατά μήκος είναι 1 σε 3,7 Χ 10^-7 (0,055). Επομένως, στο πλαίσιο
της βάσης δεδομένων SwissProt, θα περίμενε κανείς να βρει 1,5 Χ 10^7 Χ 3,7 X
10^-7 = 5 αντιστοιχίες. Ωστόσο, υπάρχουν μοτίβα αλληλουχίας εντός της
βάσης δεδομένων που παρουσιάζονται υπερβολικά και βρίσκονται πάνω από
5 φορές. Για παράδειγμα, η αλληλουχία QKRAA είναι ένα μοτίβο αμινοξέων
στην τρίτη υπερμεταβλητή περιοχή του HLA-DRB1*0401. Αυτό το μοτίβο
εκφράζεται επίσης σε πολλές άλλες πρωτεΐνες, όπως στην gp110 του ιού
Epstein-Barr και στο Ε. Coli. Αυτό το μοτίβο εμφανίζεται 37 φορές στη βάση
δεδομένων. Αυτό υποδηλώνει ότι η γραμμική ακολουθία αμινοξέων μπορεί να
μην είναι μια υποκείμενη αιτία μοριακού μιμητισμού, αφού μπορεί να βρεθεί
πολλές φορές μέσα στη βάση δεδομένων. Υπάρχει λοιπόν η πιθανότητα
μεταβλητότητας εντός της αλληλουχίας αμινοξέων, αλλά η ομοιότητα στην
τρισδιάστατη δομή μεταξύ δύο πεπτιδίων μπορεί να αναγνωριστεί από
κλώνους Τ κυττάρων. Αυτό, συνεπώς, αποκαλύπτει ένα ελάττωμα τέτοιων
μεγάλων βάσεων δεδομένων. Μπορεί να είναι σε θέση να δώσουν μια
υπόδειξη στις σχέσεις μεταξύ των επιτόπιων, αλλά η σημαντική τρισδιάστατη
δομή δεν μπορεί ακόμη να αναζητηθεί σε μια τέτοια βάση δεδομένων.
Δομικός μιμητισμός
Παρόλο που δεν υπάρχει προφανής ομοιότητα αλληλουχίας αμινοξέων από
παθογόνο προς ξενιστές, δομικές μελέτες έχουν αποκαλύψει ότι μιμητισμός
μπορεί ακόμη να λάβει χώρα στο επίπεδο του ξενιστή. Σε ορισμένες
περιπτώσεις, τα παθογόνα μιμητικά μπορούν να έχουν μια δομική δομή που
διαφέρει σημαντικά από αυτή των λειτουργικών ομολόγων. Συνεπώς,
πρωτεΐνες ανόμοιων αλληλουχιών μπορεί να έχουν μια κοινή δομή η οποία
προκαλεί μία αυτοάνοση απόκριση. Έχει υποτεθεί ότι αυτές οι μολυσματικές
πρωτεΐνες εμφανίζουν τη μίμηση τους μέσω μοριακών επιφανειών που
μιμούνται τις επιφάνειες πρωτεΐνης ξενιστή (πτυχή πρωτεΐνης ή τρισδιάστατη
διαμόρφωση), οι οποίες έχουν ληφθεί από τη σύγκλιση εξέλιξης. Έχει επίσης
θεωρηθεί ότι αυτές οι παρόμοιες πτυχές πρωτεΐνης έχουν ληφθεί με
οριζόντια γονιδιακή μεταφορά, πιθανότατα από έναν ευκαρυωτικό ξενιστή.
Αυτό υποστηρίζει περαιτέρω τη θεωρία ότι οι μικροβιακοί οργανισμοί έχουν
αναπτύξει έναν μηχανισμό απόκρυψης παρόμοιο με αυτόν των ανώτερων
οργανισμών, όπως ο African praying mantis ή ο chameleon που
καμουφλάρονται για να μιμηθούν το φόντο τους για να μην γίνουν
αναγνωρίσιμοι από τους άλλους.
Παρά την ανομοιογενή ομολογία αλληλουχίας μεταξύ self και non-self
πεπτιδίου, ασθενείς ηλεκτροστατικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ξένου
πεπτιδίου και MHC μπορούν επίσης να μιμούνται self-πεπτίδιο για να
προκαλούν αυτοάνοση απόκριση εντός του ξενιστή. Για παράδειγμα, τα
φορτισμένα υπολείμματα μπορούν να εξηγήσουν τον αυξημένο επί-ρυθμό και
τον μειωμένο ρυθμό αποκοπής ενός συγκεκριμένου αντιγόνου ή μπορούν να
συνεισφέρουν σε υψηλότερη συγγένεια και δραστικότητα για ένα
συγκεκριμένο αντιγόνο που μπορεί μιμούνται εκείνο του ξενιστή. Παρομοίως,
προεξέχοντες κορυφογραμμές στο πάτωμα αυλακώσεων σύνδεσης πεπτιδίου
μπορούν να κάνουν τέτοια πράγματα που δημιουργούν C-τελικές εξογκώσεις
συγκεκριμένα πεπτιδίων που μπορούν να αυξήσουν σε μεγάλο βαθμό την
αλληλεπίδραση μεταξύ non-self και self πεπτιδίου στο MHC. Παρομοίως,
υπήρξαν ενδείξεις ότι ακόμη και ακαθάριστα χαρακτηριστικά όπως όξινες/
βασικές και υδρόφοβες/ υδρόφιλες αλληλεπιδράσεις έχουν επιτρέψει σε ξένα
πεπτίδια να αλληλεπιδράσουν με αντίσωμα ή MHC και TCR. Είναι τώρα
προφανές ότι οι εκτιμήσεις ομοιότητας αλληλουχίας δεν επαρκούν όταν
αξιολογούνται πιθανά μιμητικά επιτόπια και οι υποκείμενοι μηχανισμοί
μοριακού μιμητισμού. Ο μοριακός μιμητισμός, από αυτά τα παραδείγματα,
έχει επομένως αποδειχθεί ότι λαμβάνει χώρα απουσία οιασδήποτε
πραγματικής ομολογίας αλληλουχίας.
Έχουν υπάρξει αυξανόμενες αποδείξεις για μιμητικά γεγονότα που
προκαλούνται όχι μόνο από ομοιότητες αμινοξέων αλλά και από ομοιότητες
σε μοτίβα δέσμευσης με το MHC. Επομένως, ο μοριακός μιμητισμός
εμφανίζεται μεταξύ δύο αναγνωρισμένων πεπτιδίων που έχουν παρόμοιες
αντιγονικές επιφάνειες απουσία ομολογίας πρωτογενούς αλληλουχίας. Για
παράδειγμα, ειδικά υπολείμματα απλών αμινοξέων όπως η κυστεΐνη
(δημιουργούν δεσμούς δισουλφιδίου), η αργινίνη ή η λυσίνη (σχηματίζουν
πολλαπλούς δεσμούς υδρογόνου), θα μπορούσαν να είναι απαραίτητες για τη
διασταυρούμενη αντιδραστικότητα Τ κυττάρου. Αυτά τα απλά υπολείμματα
μπορεί να είναι τα μόνα υπολείμματα που διατηρούνται μεταξύ self και nonself αντιγόνου τα οποία επιτρέπουν στα δομικά όμοια, αλλά μη-ειδικά
πεπτίδια αλληλουχίας να δεσμεύονται με το MHC.
Εξάπλωση επιτόπιου
Η εξάπλωση επιτόπιων, γνωστή επίσης ως εξάπλωση προδιοριστών, είναι
ένας άλλος κοινός τρόπος με τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί αυτοανοσία που
χρησιμοποιεί τον μηχανισμό του μοριακού μιμητισμού. Τα αυτοαντιδραστικά
Τ-λεμφοκύτταρα ενεργοποιούνται de novo από self επιτόπια που
απελευθερώνονται δευτερογενώς σε ειδική από παθογόνο Τ-λεμφοκυτταρική
βλάβη που προκαλείται από τους παριστάμενους. Οι αποκρίσεις Τ κυττάρων
σε σταδιακά λιγότερο επικρατούντα επιτόπια ενεργοποιούνται ως συνέπεια
της απελευθέρωσης άλλων αντιγόνων δευτερογενών προς την καταστροφή
του παθογόνου με μία ομόλογη ανοσοεπαρκή ακολουθία. Έτσι, οι
φλεγμονώδεις αποκρίσεις που προκαλούνται από συγκεκριμένα παθογόνα
που προκαλούν προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις Th1 έχουν την ικανότητα να
παραμένουν σε γενετικά ευαίσθητους ξενιστές. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε
αυτοάνοση ασθένεια που σχετίζεται με όργανα. Αντιστρόφως, η εξάπλωση
επιτόπιου θα μπορούσε να οφείλεται σε αντιγόνα-στόχους που συνδέονται
φυσικά ενδοκυτταρικά ως μέλη ενός συμπλόκου προς αυτό-αντιγόνο. Το
αποτέλεσμα αυτού είναι μια αυτοάνοση απόκριση που ενεργοποιείται από
εξωγενές αντιγόνο που εξελίσσεται σε μια πραγματικά αυτοάνοση αντίδραση
ενάντια στο μιμούμενο αυτοαντιγόνο και άλλα αντιγόνα. Από αυτά τα
παραδείγματα είναι σαφές ότι η αναζήτηση υποψηφίων μιμητικών επιτόπιων
πρέπει να εκτείνεται πέραν των ανοσοκυρίαρχων επιτόπιων μιας δεδομένης
αυτοάνοσης απόκρισης.
Επιπτώσεις στην ανθρώπινη ασθένεια
Ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος
Ο ιός HIV-1 έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί ασθένειες του κεντρικού νευρικού
συστήματος (ΚΝΣ) στους ανθρώπους μέσω συσκευής μοριακού μιμητισμού.
Το HIV-1 gp41 χρησιμοποιείται για να δεσμεύει χημειοκίνες στην κυτταρική
επιφάνεια του ξενιστή έτσι ώστε το ιοσωμάτιο να μπορεί να εισέλθει στον
ξενιστή. Τα αστροκύτταρα είναι κύτταρα του ΚΝΣ που χρησιμοποιούνται για
τη ρύθμιση των συγκεντρώσεων του Κ+ και του νευροδιαβιβαστή που
εισέρχονται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (cerebrospinal fluid, CSF) για να
συνεισφέρουν στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Μία αλληλουχία δώδεκα
αμινοξέων (Leu-Gly-Ile-Trp-Gly-Cys-Ser-Gly-Lys-Leu-Ile-Cys) στο gp41 του ιού
HIV-1 (ανοσοκυριάρχη περιοχή) δείχνει ομολογία αλληλουχίας με δώδεκα
αμινοξέα πρωτεΐνης στην επιφάνεια των ανθρώπινων αστροκυττάρων.
Παράγονται αντισώματα για την πρωτεΐνη gp41 HIV-1. Αυτά τα αντισώματα
μπορούν να αντιδράσουν διασταυρούμενα με αστροκύτταρα εντός
ανθρώπινου ιστού ΚΝΣ και να δράσουν ως αυτοαντισώματα. Αυτό συμβάλλει
σε πολλές επιπλοκές του ΚΝΣ που εμφανίζονται σε ασθενείς με AIDS.
Ο ιός της εγκεφαλομυελίτιδας του Theiler σε ποντίκια (Theiler’s murine
encephalomyelitis virus, TMEV) οδηγεί στην ανάπτυξη σε ποντίκια μιας
προοδευτικής απόκρισης με τη μεσολάβηση Τ κυττάρων CD4+, αφού αυτά τα
κύτταρα έχουν διεισδύσει στο ΚΝΣ. Αυτός ο ιός έχει αποδειχθεί ότι προκαλεί
νόσο του ΚΝΣ σε ποντικούς που μοιάζει με την πολλαπλή σκλήρυνση, μια
αυτοάνοση ασθένεια στον άνθρωπο που έχει ως αποτέλεσμα τη σταδιακή
καταστροφή της επικάλυψης μυελίνης των νευραξόνων του ΚΝΣ. Ο ιός
ποντικού TMEV μοιράζεται μια αλληλουχία δεκατριών αμινοξέων (His-CysLeu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe) (PLP (πρωτεΐνη πρωτεολιπιδίου)
139-151 επιτόπιο) ενός ανθρώπινου επιτόπιου ειδικού για τη μυελίνη. Η
βλάβη της μυελίνης προκαλείται από ειδικά για τον ιό κύτταρα Th1 που
αντιδρούν σε διασταύρωση με αυτό το self επιτόπιο. Για να δοκιμαστεί η
αποτελεσματικότητα με οποία ο TMEV χρησιμοποιεί τον μοριακό μιμητισμό
προς όφελός του, μία αλληλουχία του ειδικού ανθρώπινου επιτόπιου
μυελίνης εισήχθη σε μια μη παθογόνο παραλλαγή TMEV. Ως αποτέλεσμα,
υπήρξε απόκριση κυττάρων CD4+ και άρχισε αυτοάνοση απομυελίνωση με
μόλυνση με πεπτιδικό συνδέτη TMEV. Στους ανθρώπους, έχει πρόσφατα
αποδειχθεί ότι υπάρχουν άλλοι πιθανοί στόχοι για τον μοριακό μιμητισμό σε
ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση. Αυτά περιλαμβάνουν τον ιό της ηπατίτιδας
Β που μιμείται την πρωτεΐνη ανθρώπινης πρωτεολιπίδης (πρωτεΐνη μυελίνης)
και τον ιό Epstein-Barr που μιμείται τη γλυκοπρωτεΐνη ολιγοδενδροκυττάρων
κατά της μυελίνης (συμβάλλει σε ένα δακτύλιο μυελίνης γύρω από τα
αιμοφόρα αγγεία).
Διαταραχές στους μύες
Η Μυασθένεια Gravis είναι μια άλλη γνωστή αυτοάνοση ασθένεια. Αυτή η
ασθένεια προκαλεί μεταβαλλόμενη μυϊκή αδυναμία και κόπωση. Η ασθένεια
συμβαίνει λόγω ανιχνεύσιμων αντισωμάτων που παράγονται έναντι του
ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης. Ο υποδοχέας περιέχει αλληλουχία
επτά αμινοξέων (Trp-Thr-Tyr-Asp-Gly-Thr-Lys) στην α-υπομονάδα που
παρουσιάζει ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με κοινό
ανοσοεξέχοντα τομέα της gpD του ιού του απλού έρπητα (herpes simplex
virus, HSV). Παρόμοια με τον HIV-1, η gpD βοηθά επίσης στη σύνδεση με
χημειοκίνες στην κυτταρική επιφάνεια του ξενιστή για να αποκτήσει
πρόσβαση στον ξενιστή. Η διασταυρούμενη αντιδραστικότητα του αυτοεπιτόπιου (α-υπομονάδα του υποδοχέα) με αντισώματα που παράγονται κατά
του HSV υποδηλώνει ότι ο ιός συνδέεται με την έναρξη της Μυασθένειας
Gravis. Ο HSV όχι μόνο προκαλεί ανοσολογική διασταυρούμενη
αντιδραστικότητα, αλλά το πεπτίδιο gpD επίσης αναστέλλει ανταγωνιστικά
την δέσμευση αντισώματος που δημιουργείται έναντι της α-υπομονάδας στο
αντίστοιχο πεπτίδιο της, στην α-υπομονάδα. Παρ’ όλα αυτά, εξακολουθεί να
εμφανίζεται μια αυτοάνοση απάντηση. Αυτό περαιτέρω δείχνει μια
ανοσολογικώς σημαντική ομολογία αλληλουχίας με τη βιολογικώς δραστική
θέση του ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης.
Έλεγχος
Υπάρχουν τρόποι με τους οποίους μπορεί να αποφευχθεί η αυτοανοσία που
προκαλείται από τον μοριακό μιμητισμό. Ο έλεγχος του παράγοντα έναρξης
(παθογόνο) μέσω εμβολιασμού φαίνεται να είναι η πιο κοινή μέθοδος για την
αποφυγή αυτοανοσίας. Η επαγωγή ανοχής στο αυτοαντιγόνο του ξενιστή με
αυτόν τον τρόπο μπορεί επίσης να είναι ο πιο σταθερός παράγοντας. Η
ανάπτυξη μιας ανοδικής απόκρισης προς τα κάτω στον κοινό επίτοπιο μεταξύ
του παθογόνου και του ξενιστή μπορεί να είναι ο καλύτερος τρόπος
θεραπείας μιας αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από τον μοριακό
μιμητισμό. Εναλλακτικά, η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως η
κυκλοσπορίνη και η αζαθειοπρίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί ως πιθανή
λύση. Ωστόσο, σε πολλές περιπτώσεις αυτό αποδείχθηκε ότι είναι
αναποτελεσματικό, επειδή τα κύτταρα και οι ιστοί έχουν ήδη καταστραφεί
κατά την έναρξη της λοίμωξης.
Συμπέρασμα
Η έννοια του μοριακού μιμητισμού είναι ένα χρήσιμο εργαλείο για την
κατανόηση της αιτιολογίας, της παθογένειας, της θεραπείας και της
πρόληψης των αυτοάνοσων διαταραχών. Ωστόσο, ο μοριακός μιμητισμός
είναι ένας μόνο μηχανισμός με τον οποίο μπορεί να εμφανιστεί μια
αυτοάνοση ασθένεια σε συνδυασμό με παθογόνο παράγοντα. Η κατανόηση
των μηχανισμών του μοριακού μιμητισμού μπορεί να επιτρέψει τη μελλοντική
έρευνα προς την κατεύθυνση της αποκάλυψης του μολυσματικού παράγοντα
εκκίνησης καθώς και της αναγνώρισης του αυτοπροσδιοριστή. Με αυτόν τον
τρόπο, η μελλοντική έρευνα μπορεί να είναι σε θέση να σχεδιάσει
στρατηγικές για τη θεραπεία και την πρόληψη των αυτοάνοσων διαταραχών.
Η χρήση διαγονιδιακών μοντέλων όπως εκείνων που χρησιμοποιούνται για
την ανακάλυψη των συμβάντων μιμητισμού που οδηγούν σε ασθένειες του
ΚΝΣ και μυϊκές διαταραχές συνέβαλε στην αξιολόγηση της αλληλουχίας των
γεγονότων που οδηγούν σε μοριακό μιμητισμό.
Βιβλιογραφικές αναφορές
* Kohm AP, Fuller KG, Miller SD “Mimicking the way to autoimmunity: an
evolving theory of sequence and structural homology” (Μιμητισμός του
δρόμου προς την αυτοανοσία: μια εξελισσόμενη θεωρία της αλληλουχίας και
της δομικής ομολογίας) Trends Microbiol. 2003 Mar;11(3):101-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12648936
Περίληψη
“Αν και η αιτιολογία των αυτοάνοσων ασθενειών παραμένει σε μεγάλο βαθμό
άγνωστη, μια επικρατούσα θεωρία αφορά την επαγόμενη από μόλυνση
ενεργοποίηση των αυτοαντιδρώντων λεμφοκυττάρων μέσω της διαδικασίας
της δράσης του μοριακού μιμητισμού. Εδώ, συζητάμε τη θεωρία του μοριακού
μιμητισμού και τη συνεχιζόμενη εξέλιξή της από τις αρχικές βασικές
εκτιμήσεις της ομοιότητας αλληλουχίας με τις τρέχουσες θεωρίες της δομικής
ομολογίας. Τέτοια ευρήματα χρησιμεύουν στην περαιτέρω κατανόηση του
εκφυλισμού των υποδοχέων Τ-κυττάρων και μπορεί μία μέρα να παρέχουν μια
άμεση σύνδεση μεταξύ μόλυνσης και αυτοάνοσης ασθένειας”.
* Matzinger P “An innate sense of danger” (Έμφυτη αίσθηση κινδύνου) Semin
Immunol. 1998 Oct;10(5):399-415.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9840976
Περίληψη
“Όταν ο Τσάρλυ μου ζήτησε να γράψω ένα δοκίμιο που περιγράφει τις
διαφορές μεταξύ της έμφυτης ανοσίας και του μοντέλου κινδύνου, μου άρεσε.
Πώς θα μπορούσαμε να συγκρίνουμε το σύστημα των κυττάρων και των
μορίων που αποτελούν την πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού έναντι των
παθογόνων με ένα μοντέλο που επιχειρεί να καθορίσει τις κατευθυντήριες
γραμμές του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος για ανοσία και
ανοχή; Φαινόταν σαν ένα αίτημα σύγκρισης των μήλων και των κανόνων της
γραμματικής. Ως αντανάκλαση, ωστόσο, είναι πάντα χρήσιμο να
αμφισβητηθεί η σκέψη, συνειδητοποίησα ότι υπάρχει μια διασταύρωση στην
οποία μπορεί να γίνει σύγκριση. Έχουν συσσωρευτεί αποδείξεις ότι το έμφυτο
ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να είναι ο τελικός ελεγκτής προσαρμοστικών
ανοσολογικών αποκρίσεων μέσω της ρύθμισής του των συν-διεγερτικών
μορίων που είναι απαραίτητα για τις αποκρίσεις Τ και Β κυττάρων και αυτό
έχει οδηγήσει σε επέκταση του μακροχρόνιου self/non-self SNS μοντέλου
ανοσίας έτσι ώστε ο ορισμός του μη-self περιλαμβάνει τώρα όχι μόνο τα ξένα
μόρια που αναγνωρίζονται από τα Β και Τ κύτταρα, αλλά και αυτά που
αναγνωρίζονται από το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα τόσο από τα κύτταρα,
όπως τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα, όσο και από τα χυμικά μόρια
όπως αυτά του καταρράκτη συμπληρώματος. Αυτή η νέα, διευρυμένη άποψη
του self και του non-self οδηγεί σε κάπως διαφορετικές προβλέψεις από τις
παλαιότερες εκδόσεις και αυτό νομίζω ότι είναι αυτό που ο Τσάρλυ ήθελε να
συγκρίνω με το μοντέλο κινδύνου. Αυτό το δοκίμιο είναι μια προσπάθεια να
περιγράψουμε την ουσία του μοντέλου κινδύνου, να οριοθετήσουμε εκείνα τα
χαρακτηριστικά που είναι διαφορετικά ή να μοιραστούν με το μοντέλο του
διευρυμένου SNS και να παρουσιάσουμε εν συντομία μερικές από τις
μοναδικές περιοχές στις οποίες μπορεί να μας πάει το μοντέλο κινδύνου”.
* Matzinger P “The danger model: a renewed sense of self” (Το μοντέλο
κινδύνου: μια ανανεωμένη αίσθηση του self) Science. 2002 Apr
12;296(5566):301-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11951032
Περίληψη
“Για πάνω από 50 χρόνια, οι ανοσολόγοι έχουν βασίσει τις σκέψεις τους, τα
πειράματα και τις κλινικές θεραπείες στην ιδέα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα
λειτουργεί διαχωρίζοντας το self και το non-self. Αν και αυτό το παράδειγμα
μας εξυπηρετούσε συχνά, χρόνια λεπτομερούς εξέτασης αποκάλυψαν
ορισμένα εγγενή προβλήματα. Αυτή η άποψη περιγράφει ένα μοντέλο
ανοσίας βασισμένο στην ιδέα ότι το ανοσοποιητικό σύστημα ασχολείται
περισσότερο με τις οντότητες που προκαλούν ζημιά παρά με εκείνες που είναι
ξένες”.
* Shoenfeld Y, Gershwin ME “Autoimmunity at a glance” (Αυτοανοσία με μια
ματιά) Autoimmunity Reviewssiews. 2002;1(1–2):1.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568997201000118?
via%3Dihub
–
* Abbas A K, Lichtman A H “Cellular and Molecular Immunology: Updated
edition” (Κυτταρική και Μοριακή ανοσολογία: Ενημερωμένη έκδοση) Elsevier.
Philadelphia, PA. (1995) pp. 216–217.
–
* Trowsdale J, Betz AG “Mother’s little helpers: mechanisms of maternal-fetal
tolerance” (Οι μικρές βοηθοί της μητέρας: μηχανισμοί ανοχής μητέραςεμβρύου) Nat Immunol. 2006 Mar;7(3):241-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16482172
Περίληψη
“Η εξελικτική προσαρμογή στα θηλαστικά που επιτρέπει την εμφύτευση των
εμβρύων τους στη μήτρα της μητέρας δημιουργεί ένα ανοσολογικό πρόβλημα.
Παρόλο που εξασφαλίζει τη βέλτιστη θρέψη και την προστασία του εμβρύου
καθ’ όλη την πρώιμη ανάπτυξή του, η στενή επαφή με τον μητρικό ιστό της
μητέρας καθιστά το έμβρυο πιθανό στόχο για το ανοσοποιητικό του σύστημα.
Καθώς τα μισά εμβρυϊκά γονίδια προέρχονται από τον πατέρα, το
αναπτυσσόμενο έμβρυο και ο πλακούντας πρέπει να θεωρούνται ως ‘ημιαλλομοσχεύματα’. Μια τέτοια μη-συμβατή μεταμόσχευση οργάνου θα είχε
απορριφθεί εύκολα χωρίς μια ισχυρή καταστολή του ανοσοποιητικού
συστήματος. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, το ημι-αλλογενές
έμβρυο προστατεύεται από επίθεση από το μητρικό ανοσοποιητικό σύστημα
για μεγάλο χρονικό διάστημα. Το ανοσοποιητικό σύστημα της μητέρας
φαίνεται να αναγνωρίζει το έμβρυο ως έναν ‘temporary self’. Ο τρόπος με τον
οποίο γίνεται ο χειρισμός αυτού του κατορθώματος είναι το κλειδί για την
κατανόηση της ανοσολογικής ανοχής και της παρέμβασης στη θεραπεία των
ασθενειών”.
* S. Leech “Molecular mimicry in autoimmune disease” (Μοριακός μιμητισμός
στην αυτοάνοση ασθένεια) Arch Dis Child. 1998 Nov;79(5):448–451.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1717758/
Περίληψη
“Η προέλευση της αυτοάνοσης ασθένειας είναι πολυπαραγοντική. Οι
περιβαλλοντικοί παράγοντες και η γενετική προδιάθεση οδηγούν σε βλάβη
ιστών που προκαλείται από αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα ή αντισώματα.
Συνήθως ένα μοναδικό όργανο ή ένας ξεχωριστός τύπος κυττάρου έχει
επηρεαστεί από την απουσία μεγάλων ανωμαλιών του ανοσοποιητικού
συστήματος. Οι αυτοάνοσες ασθένειες τείνουν να έχουν μακρές,
ασυμπτωματικές προδρομικές περιόδους και τα γεγονότα εκκίνησης που
οδηγούν σε απώλεια αυτοανοσίας εμφανίζονται πολύ πριν εμφανιστεί κλινικά
η ασθένεια. Αυτό καθιστά τους παράγοντες έναρξης δυσκολότερο να
ταυτιστούν και παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστοι στους ανθρώπους.
Αρκετές διαφορετικές παθολογικές διεργασίες έχουν τη δυνατότητα να
σπάσουν την ανοχή και να προκαλέσουν αυτοάνοσα νοσήματα. Η αντιγονική
ομοιότητα μεταξύ των παθογόνων οργανισμών ή των ξένων πρωτεϊνών και
των αυτο-πρωτεϊνών (μοριακός μιμητισμός) είναι μία από αυτές.
Το κύριο σύμπλεγμα ιστοσυμβατότητας (MHC) είναι μια συλλογή γονιδίων στο
χρωμόσωμα 6 που κωδικοποιεί τα ανθρώπινα αντιγόνα λευκοκυττάρων (HLA).
Αυτές είναι γλυκοπρωτεΐνες που εκφράζονται στην επιφάνεια των κυττάρων
που δεσμεύουν κοντά πεπτίδια, αποικοδομούνται ή παράγονται από το
κύτταρο και τα παρουσιάζουν στα Τ λεμφοκύτταρα. Ο όρος ‘μοριακός
μιμητισμός’ χρησιμοποιήθηκε στη δεκαετία του 1970 για να εξηγήσει τις
επίμονες ιογενείς λοιμώξεις. Προτάθηκε ότι τα MHC και οι ιοί κωδικοποίησαν
παρόμοιες πεπτιδικές αλληλουχίες, οι οποίες επέτρεψαν στον ξενιστή να
θεωρήσει έναν μολυσματικό ιό ως ‘αυτο’ (self) και να παραιτηθεί από μια
ανοσοαπόκριση. Πιο πρόσφατα, χρησιμοποιήθηκε ως υπόθεση για την
εξήγηση της αυτοάνοσης νόσου. Πολλά παθογόνα μοιράζονται αντιγονικούς
προσδιοριστές με πρωτεΐνες ξενιστών. Συχνά, αυτά χρησιμοποιούνται για να
εισέλθουν στο κύτταρο. Ο ρινοϊός συνδέεται με ένα μόριο προσκόλλησης, το
ICAM-1, στα επιθηλιακά κύτταρα και ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας
(HIV) ) συνδέεται με CD4 και εισέρχεται στο κύτταρο χρησιμοποιώντας έναν
υποδοχέα χημειοκίνης. Οι περισσότερες λοιμώξεις οδηγούν σε μια
συγκεκριμένη ανοσοαπόκριση έναντι του μολυσματικού οργανισμού. Μπορεί
να εμφανιστεί διασταυρούμενη αντιδραστικότητα μεταξύ των κλώνων των T
και B λεμφοκυττάρων που δημιουργούνται έναντι ενός παράγοντα μολύνσεως
και μιας αλληλουχίας πρωτεΐνης ξενιστή (ανοσολογική αντιδραστικότητα).
Αυτός ο μηχανισμός ‘χτυπώ και φεύγω’ (hit and run) θα μπορούσε να
προκληθεί να επιμείνει πολύ μετά την εξαφάνιση του παθογόνου παράγοντα,
με την παρουσία αυτοαντιγόνων που οδηγούν στην ανοσοαπόκριση”.
* Pelanda R, Schwers S, Sonoda E, Torres RM, Nemazee D, Rajewsky K
“Receptor editing in a transgenic mouse model: site, efficiency, and role in B
cell tolerance and antibody diversification” (Επεξεργασία υποδοχέα σε ένα
μοντέλο διαγονιδιακού ποντικού: θέση, αποτελεσματικότητα και ρόλος στην
ανοχή των Β κυττάρων και στη διαφοροποίηση των αντισωμάτων) Immunity.
1997 Dec;7(6):765-75.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9430222
Περίληψη
“Οι ποντικοί που φέρουν διαγονιδιακά αναδιαταχθέντα γονίδια V) περιοχής
στους τόπους IgH και Igkappa για να κωδικοποιήσουν μια αυτοαντιδραστική
εξειδίκευση κατευθύνουν τους αναδυόμενους αυτοαντιδραστικούς
προγόνους σε ένα διαμέρισμα προ-Β κυττάρου, στον οποίο οι υποδοχείς τους
επεξεργάζονται με δευτεροταγείς αναδιατάξεις V) kappa-Jkappa και RS
ανασυνδυασμό. Η επεξεργασία είναι μια αποτελεσματική διαδικασία, επειδή
οι μεταλλαγμένοι ποντικοί παράγουν κανονικούς αριθμούς Β-λεμφοκυττάρων.
Σε ένα παρόμοιο μη-αυτόαντιδραστικό διαγονιδιακό στέλεχος, δεν
παρατηρήθηκε ούτε διαμέρισμα προ-Β κυττάρου ούτε επεξεργασία του
υποδοχέα. Έτσι, το διαμέρισμα των προ-Β κυττάρων μπορεί να έχει εξελιχθεί
για να επεξεργάζεται τους υποδοχείς των αυτοαντιδραστικών κυττάρων και
στη συνέχεια γενικώς εκμεταλλεύεται για αποτελεσματική διαφοροποίηση
αντισώματος μέσω της εφεύρεσης του υποδοχέα των προ-Β κυττάρων,
μιμούμενο ένα αυτοαντιδραστικό αντίσωμα για να κατευθύνει το μεγαλύτερο
μέρος των προγόνων μέσα σε εκείνο το διαμέρισμα”.
* Karlsen AE, Dyrberg T “Molecular mimicry between non-self, modified self
and self in autoimmunity” (Μοριακός μιμητισμός μεταξύ non-self,
τροποποιημένο self και self στην αυτοανοσία) Semin Immunol. 1998
Feb;10(1):25-34.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9529653
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός, η παρουσία κοινών επιτόπιων μεταξύ ξένων και
αυτοαντιγόνων είναι κοινή τόσο στο επίπεδο των B κυττάρων όσο και των T
κυττάρων. Το γεγονός ότι μόνο σπάνια οδηγεί σε διασταυρούμενη
αντιδραστική αυτοάνοση απάντηση αποτελεί μαρτυρία για την
αποτελεσματικότητα του ανοσοποιητικού συστήματος για τη ρύθμιση της
ανοσολογικής αντίδρασης και την αποφυγή επιβλαβούς
αυτοαντιδραστικότητας. Ωστόσο, παρά τον παρόντα κανονισμό, διάφορες
ασθένειες που προκαλούνται από αυτό-ανοσοποιητικό σύστημα έχουν
συσχετιστεί με δράση μοριακού μιμητισμού. Εξετάζεται η έννοια του
μοριακού μιμητισμού μεταξύ του ξένου και του self αντιγόνου καθώς και
μεταξύ των self και των τροποποιημένων αυτοεπιτόπιων και συζητείται η
σημασία αυτών των φαινομένων για την έναρξη των αυτοάνοσων νόσων”.
* Oldstone MB “Molecular mimicry and immune-mediated diseases”
(Μοριακός μιμητισμός και ανοσοδιαμεσολαβούμενες ασθένειες) FASEB J.
1998 Oct;12(13):1255-65.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9761770
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός έχει προταθεί ως ένας παθογενετικός μηχανισμός για
αυτοάνοση ασθένεια, καθώς και ένας ανιχνευτής χρήσιμος στην αποκάλυψη
των αιτιολογικών παραγόντων. Η υπόθεση βασίζεται εν μέρει στις άφθονες
επιδημιολογικές, κλινικές και πειραματικές ενδείξεις σύνδεσης μολυσματικών
παραγόντων με αυτοάνοσα νοσήματα και παρατηρούμενης διασταυρούμενης
αντιδραστικότητας ανοσολογικών αντιδραστηρίων με αντιγόνα ξενιστή και
μικροβιακούς προσδιοριστές. Για το σκοπό μας, ο μοριακός μιμητισμός
ορίζεται ως οι παρόμοιες δομές που μοιράζονται από μόρια από ανόμοια
γονίδια ή από τα πρωτεϊνικά προϊόντα τους. Είτε οι γραμμικές αλληλουχίες
αμινοξέων μορίων είτε οι διαμορφωτικές τους προσαρμογές μπορούν να
μοιραστούν, ακόμη και αν η προέλευσή τους είναι τόσο ξεχωριστή όπως, για
παράδειγμα, ένας ιός και ένας φυσιολογικός self προσδιοριστής ξενιστή. Μία
ανοσοαπόκριση έναντι του προσδιοριστή που μοιράζεται ο ξενιστής και ο ιός
μπορεί να προκαλέσει μία ανοσολογική απόκριση εξειδικευμένη για τον ιστό η
οποία είναι προφανώς ικανή να προκαλέσει καταστροφή κυττάρων και ιστών.
Ο πιθανός μηχανισμός είναι η δημιουργία κυτταροτοξικών διασταυρούμενων
αντιδραστικών λεμφοκυττάρων τελεστή ή αντισωμάτων που αναγνωρίζουν
συγκεκριμένους προσδιοριστές στα κύτταρα-στόχους. Η επαγωγή της
διασταυρούμενης αντιδραστικότητας δεν απαιτεί παράγοντα αντιγραφής και
μπορεί να λάβει χώρα ανοσομεσολαβούμενη βλάβη μετά την απομάκρυνση
του ανοσογόνου παράγοντα από ένα συμβάν με επιτυχία. Ως εκ τούτου, η
ιογενής ή μικροβιακή μόλυνση που ξεκινά το αυτοάνοσο φαινόμενο μπορεί να
μην είναι παρούσα από τη στιγμή που εμφανίζεται η εμφανής ασθένεια. Με
ένα συμπληρωματικό μηχανισμό, το μικρόβιο μπορεί να προκαλέσει
κυτταρική βλάβη και να απελευθερώσει αυτοαντιγόνα, τα οποία παράγουν
ανοσοαποκρίσεις που αντιδρούν εγκάρσια με επιπλέον αλλά γενετικά
διακριτά αυτοαντιγόνα. Και στα δύο σενάρια, η ανάλυση των Τλεμφοκυττάρων ή των αντισωμάτων που εμπλέκονται ειδικά στην αυτοάνοση
απόκριση και ασθένεια παρέχει ένα αποτύπωμα για την αποκάλυψη του
μολυσματικού παράγοντα εκκίνησης”.
* Roudier C, Auger I, Roudier J “Molecular mimicry reflected through
database screening: serendipity or survival strategy” (Απεικόνιση του
μοριακού μιμητισμού μέσω της διαλογής στοιχείων σε βάση δεδομένων:
στρατηγική επιβίωσης;) Immunol Today. 1996 Aug;17(8):357-8.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8783494
Εισαγωγή
“Η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών μπορεί να θεωρηθεί ως μια γιγαντιαία
πρωτεΐνη της οποίας το μήκος υποδεικνύεται από το μέγεθος (στα αμινοξέα)
της βάσης δεδομένων. Το μέγεθος κάθε βάσης δεδομένων αυξάνεται τακτικά.
Για παράδειγμα, η βάση δεδομένων των πρωτεϊνών NBRF περιείχε 1X10^6
τμήματα το 1987, 3Χ10^6 τμήματα το 1989, 9Χ10^6 τμήματα το 1991 και
1,1Χ10^7 το 1995. Η μεγαλύτερη βάση δεδομένων πρωτεϊνών SWISS- PROT,
περιέχει επί του παρόντος 1,5Χ10^7 τμήματα. Οι εκθέσεις μοριακού
μιμητισμού που υποστηρίζονται από μελέτες βάσεων δεδομένων έχουν γίνει
κοινές. Η προβολή μιας βάσης δεδομένων για μια τέλεια αντιστοιχία με ένα
δεδομένο μοτίβο αμινοξέων είναι σαν να μετακινείτε το μοτίβο κατά μήκος της
εικονικής πρωτεΐνης που αντιπροσωπεύει η βάση δεδομένων, κάνοντας
βήματα ενός αμινοξέος. Για να προβάλετε μια βάση δεδομένων που περιέχει
11 υπολείμματα, πρέπει να κάνετε 11 βήματα”.
* Wildner G, Thurau SR “Database screening for molecular mimicry” (Έλεγχος
βάσης δεδομένων για μοριακό μιμητισμό) Immunol Today. 1997
May;18(5):252.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9153958
–
* Stebbins CE, Galán JE “Structural mimicry in bacterial virulence” (Δομικός
μιμητισμός σε βακτηριακή λοιμογόνο δράση) Nature. 2001 Aug
16;412(6848):701-5.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11507631
Περίληψη
“Ένας σημαντικός μηχανισμός που υποκρύπτει τις στρατηγικές που
χρησιμοποιούνται από μικροβιακούς παθογόνους παράγοντες για τον
χειρισμό των κυτταρικών λειτουργιών είναι ο λειτουργικός μιμητισμός των
δραστηριοτήτων του ξενιστή. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η μίμηση
επιτυγχάνεται μέσω παραγόντων μολυσματικότητας που είναι άμεσα ομόλογα
πρωτεϊνών ξενιστή. Σε άλλες περιπτώσεις, η συγκλίνουσα εξέλιξη έχει
δημιουργήσει νέους τελεστές που, παρόλο που δεν έχουν εμφανή ομοιότητα
αλληλουχίας αμινοξέων με τους ξενιστές, αποκαλύπτονται από δομικές
μελέτες για την εμφάνιση μιμητισμού στο μοριακό επίπεδο”.
* Speir JA, Garcia KC, Brunmark A, Degano M, Peterson PA, Teyton L, Wilson IA
“Structural basis of 2C TCR allorecognition of H-2Ld peptide complexes”
(Δομική βάση 2C TCR αλλοαναγνώρισης των H-2Ld πεπτιδικών συμπλοκών)
Immunity. 1998 May;8(5):553-62.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9620676
Περίληψη
“Η MHC τάξης Ι Η-2Ld που έχει συμπλοκοποιηθεί με πεπτίδιο QL9 (ή p2Ca)
είναι αλλοαντιγόνο υψηλής συγγένειας για το 2C TCR. Χρησιμοποιήσαμε την
κρυσταλλική δομή του Η-2Ld με ένα μίγμα δεσμευμένων πεπτιδίων στα 3.1 Α
για να κατασκευάσουμε ένα μοντέλο του αλλογενικού συμπλόκου 2C-Ld/QL9
για σύγκριση με τη συγγενική δομή 2C-Kb/dEV) 8. Μια προεξέχουσα
κορυφογραμμή στο πάτωμα της αύλακας σύνδεσης του πεπτιδίου Ld, που δεν
υπάρχει στο Kb, δημιουργεί μια C-τελική διόγκωση στα Ld πεπτίδια που
αυξάνει σημαντικά τις αλληλεπιδράσεις με την 2C βήτα αλυσίδα. Περαιτέρω,
η ασθενής ηλεκτροστατική συμπληρωματικότητα μεταξύ Asp77 επί της αλφα1
έλικας των Kb και 2C ενισχύεται στο αλλογενές σύμπλοκο με στενότερη
γειτνίαση με το υπόλειμμα πεπτιδίου QL9 AspP8 στον βρόχο 2C HV) 4”.
* S Quaratino, C J Thorpe, P J Travers, and M Londei “Similar antigenic
surfaces, rather than sequence homology, dictate T-cell epitope molecular
mimicry” (Παρόμοιες αντιγονικές επιφάνειες, αντί της ομολογίας
αλληλουχίας, υπαγορεύουν τον μοριακό μιμητισμό του επιτόπιου των Τκυττάρων) Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Oct 24;92(22):10398–10402.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC40804/
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός, που κανονικά ορίζεται από το επίπεδο των
ομοιόμορφων πρωτοταγών αλληλουχιών μεταξύ self και ξένων αντιγόνων,
θεωρείται βασικό στοιχείο στην παθογένεση της αυτοανοσίας. Εδώ
περιγράφεται ένα παράδειγμα μοριακού μιμητισμού μεταξύ δύο
επικαλυπτόμενων πεπτιδίων μέσα σε ένα μόνο αυτοαντιγόνο, και τα δύο
αναγνωρίζονται από τον ίδιο κλώνο ανθρώπινου αυτοαντιδραστικού Τκυττάρου. Δύο παρεμβαλλόμενα πεπτίδια δεν διεγείρουν τον κλώνο Τκυττάρων, παρόλο που μοιράζονται έχουν εννέα αμινοξέα με τα διεγερτικά
πεπτίδια. Η μοριακή μοντελοποίηση συμπλεγμάτων κύριου συμπλέγματος
ιστοσυμβατότητας κατηγορίας II-πεπτιδίου υποδηλώνει ότι αμφότερα τα
αναγνωρισμένα πεπτίδια παράγουν παρόμοιες αντιγονικές επιφάνειες, αν και
αυτές αποτελούνται από διαφορετικά σύνολα αμινοξέων. Η μοριακή
μοντελοποίηση ενός πεπτιδίου μετατόπισε ένα κατάλοιπο από το διεγερτικό
πεπτίδιο, το οποίο αναγνωρίστηκε στο πλαίσιο του ίδιου μορίου HLA από
έναν άλλο κλώνο T κυττάρων, δημιουργώντας μια τελείως διαφορετική
αντιγονική επιφάνεια. Λειτουργικές μελέτες που χρησιμοποίησαν
περικομμένα πεπτίδια επιβεβαίωσαν ότι τα υπολείμματα άγκυρας των δύο
επιτόπιων ποτ ‘μιμούνται’ στην αύλακα HLA, διαφέρουν. Τα αποτελέσματά
μας δείχνουν, για δύο φυσικούς επιτόπιους, πώς μπορούν να εμφανίσουν
μοριακό μιμητισμό και υποδεικνύουν ότι είναι απαραίτητες μελέτες πιθανών
αντιγονικών επιφανειών, παρά ομοιότητας αλληλουχιών, για την ανάλυση
υποψίας μιμήσεων πεπτιδίων”.
* Lehmann PV, Forsthuber T, Miller A, Sercarz EE “Spreading of T-cell
autoimmunity to cryptic determinants of an autoantigen” (Διάδοση της
αυτοανοσίας των Τ-κυττάρων σε κρυπτικούς προσδιοριστές ενός
αυτοαντιγόνου) Nature. 1992 Jul 9;358(6382):155-7.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1377368
Περίληψη
“Η ανοσοποίηση με βασική πρωτεΐνη μυελίνης (myelin basic protein, ΜΒΡ)
επάγει πειραματική αλλεργική εγκεφαλομυελίτιδα (experimental allergic
encephalomyelitis, ΕΑΕ), πρωτότυπο αυτοάνοσης νόσου που προκαλείται από
CD4+). Η ενεργοποίηση ενός Τ κύτταρα. Σε τρωκτικά, οι κλώνοι Τ-κυττάρων που αντιδρούν με ΜΒΡ
είναι ειδικοί για έναν απλό, κυρίαρχο προσδιοριστή για την ΜΒΡ και
χρησιμοποιούν έναν πολύ περιορισμένο αριθμό γονιδίων υποδοχέων Τκυττάρων. Κατά συνέπεια, η ΕΑΕ παρεμποδίστηκε με διάφορες θεραπείες που
σχετίζονται με υποδοχείς, υποδεικνύοντας ότι παρόμοιες στρατηγικές μπορεί
να είναι χρήσιμες για τη θεραπεία της ανθρώπινης αυτοάνοσης ασθένειας.
Εδώ αναφέρουμε ότι σε ποντίκια (SJL x B10.PL)F1, η ανοσοκατασταλτικότητα
ενός απλού καθοριστή, ΜΒΡ:Ac1-11, περιορίζεται στην επαγωγική φάση της
ΕΑΕ. Σε ποντικούς με χρόνια ΕΑΕ, αρκετοί πρόσθετοι παράγοντες
προσδιορισμού της ΜΒΡ στα πεπτίδια 35-47, 81-100 και 121-140 ανακαλούν
πολλαπλασιαστικές αποκρίσεις. Το πιο σημαντικό, η αντιδραστικότητα με τους
τελευταίους προσδιοριστές ανιχνεύθηκε επίσης μετά την επαγωγή της ΕΑΕ
μόνο με το ΜΒΡ πεπτίδιο Ac1-11. Aυτό δείχνει την εκκίνηση από τους
ενδογενείς προσδιοριστές ΜΒΡ. Έτσι, οι καθοριστικοί παράγοντες της ΜΒΡ
που είναι κρυπτικοί μετά την πρωτογενή ανοσοποίηση μπορούν να γίνουν
ανοσογονικοί στην πορεία της ΕΑΕ. Η διαφοροποίηση του αυτοδραστικού
ρεπερτορίου Τ-κυττάρων λόγω της ‘εξάπλωσης προσδιοριστών’ έχει
σημαντικές επιπτώσεις στην παθογένεση και τη θεραπευτική προσέγγιση της
αυτοάνοσης ασθένειας που προκαλείται από T κύτταρα”.
* Miller SD, Vanderlugt CL, Begolka WS, Pao W, Yauch RL, Neville KL, Katz-Levy
Y, Carrizosa A, Kim BS “Persistent infection with Theiler’s virus leads to CNS
autoimmunity via epitope spreading” (Η επίμονη μόλυνση με τον ιό του
Theiler οδηγεί σε αυτοανοσία του ΚΝΣ μέσω της εξάπλωσης του επιτόπιου)
Nat Med. 1997 Oct;3(10):1133-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9334726
Περίληψη
“Η πολλαπλή σκλήρυνση (Multiple sclerosis, MS) είναι μια αυτοάνοση
απομυελινωτική ασθένεια που προκαλείται από T κύτταρα, η οποία μπορεί να
ξεκινήσει από μόλυνση από ιό. Ο ιός εγκεφαλομυελίτιδας του Theiler σε
ποντίκια (Theiler’s murine encephalomyelitis virus, TMEV) ), ένα φυσικό
παθογόνο σε ποντίκια, είναι ένας ιός picornavirus που προκαλεί μια χρόνια
απομυελινωτική ασθένεια με χρόνια μεσοκυττάρια Τ-λεμφοκύτταρα με
κλινική πορεία και ιστοπαθολογία παρόμοια με εκείνη της χρόνιας
προοδευτικής MS. Η απομυελίνωση σε μολυνθέντα με TMEV) ποντίκια ξεκινάει
από μία μονοπύρηνη φλεγμονώδη απόκριση που προκαλείται από ειδικά για
τον ιό Τ κυττάρων CD4+). Η ενεργοποίηση ενός που στοχεύουν τον ιό, ο οποίος παραμένει σταθερά
στο ΚΝΣ. Δείχνουμε ότι ξεκινώντας 3-4 εβδομάδες μετά την εμφάνιση της
νόσου, οι αποκρίσεις των Τ-κυττάρων σε πολλαπλά αυτοεπιτόπια μυελίνης
εμφανίζονται σε μια διαταγμένη εξέλιξη και μπορεί να παίζουν παθολογικό
ρόλο σε χρόνιες ασθένειες. Κινητικές και λειτουργικές μελέτες δείχνουν ότι οι
αποκρίσεις Τ-κυττάρων επί του ανοσοεξέχοντος επιτόπιου πρωτεΐνης
πρωτεολιπιδικής μυελίνης (PLP139-151) δεν προέκυψαν εξαιτίας της
διασταυρούμενης αντιδραστικότητας μεταξύ TMEV) και αυτοεπιτόπιων
(δηλαδή, μοριακός μιμητισμός), αλλά λόγω της de novo priming
αυτοαντιδρώντων Τ-λεμφοκυττάρων σε απομονωμένα αυτοαντιγόνα που
απελευθερώνονται δευτερογενώς σε απομυελίνωση με τη μεσολάβηση Τλεμφοκυττάρων (δηλαδή, εξάπλωση επιτόπιου). Η διάδοση των επιτόπιων
είναι ένας σημαντικός εναλλακτικός μηχανισμός για να εξηγηθεί η αιτιολογία
των αυτοάνοσων ασθενειών που προκαλούνται από ιούς”.
* Davies JM “Introduction: Epitope mimicry as a component cause of
autoimmune disease” (Εισαγωγή: μιμητισμός επιτόπιων ως συστατικό αίτιο
αυτοάνοσης ασθένειας) Cell Mol Life Sci. 2000 Apr;57(4):523-6.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130451
Εισαγωγή
“Οι αιτίες των αυτοάνοσων ασθενειών δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί
πλήρως. Τα αυτοαντισώματα, οι αυτοαντιδραστικές αποκρίσεις των Τ
κυττάρων, η παρουσία ενός απλότυπου συμπλόκου μείζονος
ιστοσυμβατότητας (MHC) και η ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή είναι
χαρακτηριστικά και μερικά πιθανά συμπτώματα προκαλούν αυτοάνοση
ασθένεια. Το πιο δύσκολο ερώτημα είναι πώς ενεργοποιούνται οι αυτοάνοσες
ασθένειες. Ο μοριακός μιμητισμός των προσδιοριστών κυττάρων-ξενιστών
από επιτόπιους μολυσματικών παραγόντων με επακόλουθη διασταυρούμενη
αντιδραστικότητα είναι μία από τις πιο δημοφιλείς αλλά ακόμη
αμφιλεγόμενες θεωρίες για την έναρξη αυτοάνοσων νοσημάτων. Κατά τη
διάρκεια της δεκαετίας του ‘90, εκατοντάδες ερευνητικά άρθρα που
εστιάζουν σε ποικίλους βαθμούς στον μιμητισμό επιτόπιων, όπως
περιγράφεται με μεγαλύτερη ακρίβεια σε ένα ανοσολογικό πλαίσιο,
δημοσιεύθηκαν κάθε χρόνο. Πολλά από αυτά τα άρθρα παρουσίαζαν
δεδομένα τα οποία συνάδουν με την υπόθεση του μιμητισμού, αλλά δεν
απέδειξαν πραγματικά τη θεωρία. Άλλες εξίσου πειστικές αναφορές έδειξαν
ότι ο μιμητισμός επιτόπιων δεν ήταν η αιτία της αυτοάνοσης ασθένειας παρά
την ομοιότητα αλληλουχίας μεταξύ μορίων μολυσματικών παραγόντων και
του ξενιστή. Πριν από 20 χρόνια, ο Rothman πρότεινε ένα πρότυπο για την
αιτιώδη συνάφεια ασθένειας και το έχω χρησιμοποιήσει αυτό ως ένα πλαίσιο
για να εξετάσω το ρόλο του μιμητισμού επιτόπιων στην ανάπτυξη
αυτοάνοσων νοσημάτων. Η διατριβή του μοντέλου Rothman είναι ότι ένα
αποτέλεσμα, στην προκειμένη περίπτωση η αυτοάνοση ασθένεια, προκύπτει
ως αποτέλεσμα μιας αιτίας. Στις περισσότερες περιπτώσεις, οι αιτίες
πολλαπλών συνιστωσών συνεισφέρουν συνεργιτικά για να αποδώσουν το
αποτέλεσμα και κάθε ένα από αυτά τα συστατικά από μόνο του είναι
ανεπαρκές ως αιτία. Λογικά, ορισμένα αίτια συστατικών, όπως η παρουσία
μιας συγκεκριμένης αυτοάνοσης απόκρισης, είναι επίσης απαραίτητα αίτια”.
* M Yamada, A Zurbriggen, M B Oldstone, R S Fujinami “Common
immunologic determinant between human immunodeficiency virus type 1
gp41 and astrocytes” (Κοινός ανοσοποιητικός προσδιοριστής μεταξύ ιού
ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 και αστροκυττάρων) J Virol.
1991 Mar;65(3):1370–1376.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC239914/
Περίληψη
“Μονοκλωνικά αντισώματα κατά ενός συνθετικού πεπτιδίου 12-αμινοξέων
που περιλαμβάνει την ανοσοκυρίαρχη περιοχή του ιού ανθρώπινης
ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 (αμινοξέα 598 έως 609) αντέδρασαν με
αστροκύτταρα που βρίσκονται στον ιστό του κεντρικού νευρικού συστήματος
σε άνθρωπο και τρωκτικό. Τα μονοκλωνικά αντισώματα δεσμεύονται σε
πρωτεΐνη 43-kDa που βρίσκεται στα παρασκευάσματα ιστού του κεντρικού
νευρικού συστήματος. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ο gp41 του
ιού ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου τύπου 1 περιέχει έναν κοινό επιτόπιο
με αστροκύτταρα και ότι μια ανοσοαπόκριση στον ιό ανθρώπινης
ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 gp41 θα μπορούσε να δημιουργήσει αντισώματα
που αντιδρούν σταυροειδώς με αστροκύτταρα. Περαιτέρω, τα αντισώματα
έναντι αστροκυττάρων, τα οποία κατευθύνονταν σε ένα κοινό επιτόπιο με την
αλληλουχία gp41, βρέθηκαν να υπάρχουν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό από
μερικούς ασθενείς με AIDS με επιπλοκές του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Τα αστροκύτταρα ρυθμίζουν το περιβάλλον για την κατάλληλη νευρωνική
λειτουργία και η υπερδραστηριότητα των αστροκυττάρων (αστροκυττάρωση)
είναι γνωστό ότι είναι το κοινό και πρώιμο παθολογικό συμβάν σε εγκέφαλο
ασθενών με AIDS στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Προτείνουμε ότι τα
επαγόμενα από αντίσωμα αποτελέσματα στα αστροκύτταρα θα μπορούσαν
να οδηγήσουν στις φυσιολογικές νευρωνικές δυσλειτουργίες που
παρατηρούνται σε ασθενείς με AIDS”.
* Julie K. Olson, J. Ludovic Croxford, Miriam. A. Calenoff, Mauro C. Dal Canto,
Stephen D. Miller “A virus-induced molecular mimicry model of multiple
sclerosis” (Ένα μοντέλο πολλαπλής σκλήρυνσης μοριακού μιμητισμού που
προκαλείται από ιό) J Clin Invest. 2001 Jul 15;108(2):311–318.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC203030/
Περίληψη
“Ο μοριακός μιμητισμός είναι η διαδικασία με την οποία η λοίμωξη από ιό
ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα τα οποία αντιδρούν διασταυρούμεμα με τα ίδια τα
αντιγόνα. Η μόλυνση των ποντικών SJL/J με τον νευροτροπικό picornavirus ιο
της εγκεφαλομυελίτιδας Theiler σε ποντικό (TMEV) ) οδηγεί σε μια
προοδευτική απομυελινωτική ασθένεια που προκαλείται από CD4+). Η ενεργοποίηση ενός Τ
κύτταρα, παρόμοια με την πολλαπλή σκλήρυνση. Για να μελετηθεί το
δυναμικό του προκαλούμενου από ιό μοριακού μιμητισμού για την έναρξη της
αυτοάνοσης απομυελίνωσης, μια μη παθογόνος παραλλαγή TMEV)
κατασκευάσθηκε για να κωδικοποιήσει ένα 30-μερές πεπτίδιο που
συμπεριλαμβάνει το επιτόπιο πρωτεΐνης πρωτεολιπιδικής πρωτεΐνης μυελίνης
(PLP139-151) ανοσοκυρίαρχου εγκεφαλίτιδας. Η μόλυνση με την
κωδικοποιούμενη με PLP139-151 TMEV) οδήγησε μέσα σε 10-14 ημέρες σε μια
ταχεία εκδήλωση παραλυτικής απομυελινωτικής νόσου χαρακτηριζόμενη από
PLP139-151-ειδικές CD4+). Η ενεργοποίηση ενός Th1 αποκρίσεις. Η εισαγωγή μιας αλληλουχίας μηαυτο-ωολευκωματίνη οδήγησε στην αποκατάσταση της φυσιολογικής νόσου
με καθυστερημένη έναρξη. Η νόσος πρώιμης εκδήλωσης παρατηρήθηκε
επίσης σε ποντίκια που μολύνθηκαν με TMEV) που κωδικοποιεί PLP139-151 με
υποκατάσταση αμινοξέων στο υπόλειμμα επαφής υποδοχέα δευτερογενούς
υποδοχέα (TCR) (Η147Α), αλλά όχι σε ποντικούς μολυσμένους με TMEV) που
κωδικοποιεί υποκατάσταση PLP139-151 στην κύρια επαφή TCR (W144A). Πιο
σημαντικά, ποντικοί μολυσμένοι με TMEV) που κωδικοποιούν μιμητικό
πεπτίδιο Haemophilus influenzae, που μοιράζονται μόνο 6 από 13 αμινοξέα με
PLP139-151, παρουσίασαν ασθένεια ταχείας εκδήλωσης και ανέπτυξαν
διασταυρούμενες αντιδραστικές PLP139-151-ειδικές CD4+). Η ενεργοποίηση ενός Th1 αποκρίσεις.
Από τη δική μας γνώση, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που δείχνει ότι ένας
φυσικώς μολυσματικός ιός που κωδικοποιεί ένα μιμητικό επιτόπιο μυελίνης
μπορεί να ξεκινήσει άμεσα την αυτοανοσία με τη μεσολάβηση των Τ
κυττάρων”.
* Emilia L. Oleszak, J. Robert Chang, Herman Friedman, Christos D. Katsetos,
Chris D. Platsoucas “Theiler’s Virus Infection: a Model for Multiple Sclerosis”
(Η λοίμωξη του ιού Theiler: ένα πρότυπο για την πολλαπλή σκλήρυνση) Clin
Microbiol Rev. 2004 Jan;17(1):174–207.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC321460/
Περίληψη
“Τόσο το γενετικό υπόβαθρο όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες, πολύ
πιθανώς οι ιοί, φαίνεται ότι παίζουν ρόλο στην αιτιολογία της πολλαπλής
σκλήρυνσης (MS). Τα μαθήματα από ιικά πειραματικά μοντέλα υποδεικνύουν
ότι πολλοί διαφορετικοί ιοί μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονώδεις
απομυελινωτικές ασθένειες που μοιάζουν με MS. Ο ιός Theiler, ένας ιός
picornavirus, επάγει σε ευαίσθητα στελέχη ποντικών πρώιμη οξεία ασθένεια
που μοιάζει με εγκεφαλομυελίτιδα ακολουθούμενη από αργή χρόνια
απομυελινωτική ασθένεια, η οποία είναι ένα από τα καλύτερα, αν όχι το
καλύτερο, ζωικό μοντέλο για MS. Κατά την πρώιμη οξεία ασθένεια ο ιός
αναπαράγεται σε γκρίζα ύλη του κεντρικού νευρικού συστήματος αλλά
εξαλείφεται σε πολύ μικρούς τίτλους 2 εβδομάδες μετά τη μόλυνση. Η
καθυστερημένη χρόνια απομυελινωτική ασθένεια καθίσταται κλινικά
εμφανής περίπου 2 εβδομάδες αργότερα και χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες
απομυελινωτικές αλλοιώσεις και διηθήσεις μονοπύρηνων κυττάρων,
προοδευτική ατροφία του νωτιαίου μυελού και απώλεια νευραξόνων. Η
βλάβη της μυελίνης ανοσολογείται μεσολαβώντας, αλλά δεν είναι σαφές εάν
οφείλεται σε μοριακό μιμητισμό ή σε εξάπλωση επιτόπιου. Κυτοκίνες, οξείδιο
του αζώτου / δραστικά είδη αζώτου και συνδιεγερτικά μόρια εμπλέκονται
στην παθογένεση αμφοτέρων των ασθενειών. Οι στενές ομοιότητες μεταξύ
της προκαλούμενης από τον ιο Theiler νόσου της απομυελινωτικής νόσου σε
ποντίκια και MS σε ανθρώπους, περιλαμβάνουν τα ακόλουθα: εξαρτώμενη
από τη συσσώρευση ιστοσυμβατότητας ευαίσθητη ευαισθησία, σημαντικές
ομοιότητες στη νευροπαθολογία, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του
νευρικού συστήματος και της επαναμυελίνωσης και η έλλειψη απόπτωσης
των Τ-κυττάρων στην απομυελινωτική ασθένεια. Και οι δύο ασθένειες
μεσολαβούν ανοσολογικά. Αυτά τα κοινά χαρακτηριστικά τονίζουν τις στενές
ομοιότητες της προκαλούμενης από τον ιο Theiler νόσου απομυελινωτικής
νόσου σε ποντικούς και MS σε ανθρώπους”.
* P L Schwimmbeck, T Dyrberg, D B Drachman, M B Oldstone “Molecular
mimicry and myasthenia gravis. An autoantigenic site of the acetylcholine
receptor alpha-subunit that has biologic activity and reacts
immunochemically with herpes simplex virus” (Μοριακός μιμητισμός και
βαρεία μυασθένεια μια αυτοαντιγόνος θέση της α-υπομονάδας υποδοχέα
ακετυλοχολίνης που έχει βιολογική δραστικότητα και αντιδρά ανοσοχημικά με
ιό απλού έρπητα) J Clin Invest. 1989 Oct;84(4):1174–1180.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC329775/
Περίληψη
“Η μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με αυτοάνοση νόσο μθασθένεια Gravis
έχουν χαρακτηριστικά ανιχνεύσιμα αντισώματα έναντι του υποδοχέα
ακετυλοχολίνης (AChR). Χρησιμοποιήσαμε συνθετικά πεπτίδια για την
ταυτοποίηση αντισωμάτων σε ορούς ασθενών με βαρεία μυασθένεια που
αντιδρούν με την αλφα-υπομονάδα ανθρώπινου υποδοχέα ακετυλοχολίνης
(HuAChR), υπολείμματα 160-167. Ο καθαρισμός συγγένειας αυτών των
αντισωμάτων, χρησιμοποιώντας το πεπτίδιο 157-170 άλφα υπομονάδας
HuAChR ακινητοποιημένο σε thiopropyl-Sepharose, έδωσε αντισώματα IgG
που δεσμεύθηκαν με το φυσικό AChR και ανέστειλαν τη δέσμευση της alphabungarotoxin στον υποδοχέα. Το πεπτίδιο αλυσίδας HuAChR άλφαυπομονάδας 160-167 επέδειξε ειδική ανοσολογική διασταυρούμενη
αντιδραστικότητα με ένα κοινό ομόλογο πεδίο σε γλυκοπρωτεΐνη D ιού απλού
έρπητα, υπολείμματα 286-293, με αμφότερες μελέτες σύνδεσης και
αναστολής. Έτσι, η αλφα-υπομονάδα HuAChR, υπολείμματα 160-167,
προκαλεί αντισώματα σε μυασθενικούς ασθενείς που συνδέονται με την
φυσική πρωτεΐνη AChR και είναι ικανό να προκαλέσει βιολογικό αποτέλεσμα.
Η ανοσολογική διασταυρούμενη αντιδραστικότητα αυτού του “self” επιτόπιου
με ιό απλού έρπητα υποδηλώνει ότι αυτός ο ιός μπορεί να σχετίζεται με την
έναρξη μερικών περιπτώσεων μυασθένειας”.
* Matthew F Cusick, Jane E Libbey, Robert S. Fujinami “Molecular Mimicry as a
Mechanism of Autoimmune Disease” (Μοριακός μιμητισμός ως ένας
μηχανισμός αυτοάνοσης ασθένειας) Clin Rev Allergy Immunol. 2012
Feb;42(1):102–111.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3266166/
Περίληψη
“Μια ποικιλία μηχανισμών έχει προταθεί ως το μέσο με το οποίο οι λοιμώξεις
μπορούν να προκαλέσουν ή/και να επιδεινώσουν αυτοάνοσες ασθένειες.
Ένας μηχανισμός είναι ο μοριακός μιμητισμός, όπου ένα ξένο αντιγόνο
μοιράζεται αλληλουχία ή δομικές ομοιότητες με αυτο-αντιγόνα. Ο μοριακός
μιμητισμός τυπικά χαρακτηρίζεται από ένα επίπεδο αντισώματος ή Τ
κυττάρων. Ωστόσο, η δομική συγγένεια μεταξύ του παθογόνου και του self
δεν λαμβάνει υπόψη την ενεργοποίηση των Τ κυττάρων σε έναν αριθμό
αυτοάνοσων νοσημάτων. Ένας προτεινόμενος μηχανισμός που θα μπορούσε
να παρερμηνευθεί ως μοριακός μιμητισμός είναι η έκφραση των διπλών
υποδοχέων Τ κυττάρων (TCR) σε ένα μόνο Τ κύτταρο. Αυτά τα Τ κύτταρα
έχουν διπλή αντιδραστικότητα τόσο στα ξένα όσο και στα αυτοαντιγόνα,
αφήνοντας τον ξενιστή ευάλωτο σε ξένες προσβολές ικανές να προκαλέσουν
αυτοάνοση αντίδραση. Σε αυτή την ανασκόπηση, συζητάμε συνοπτικά τι είναι
γνωστό για τον μοριακό μιμητισμό και ακολουθεί μια συζήτηση για την
τρέχουσα κατανόηση των διπλών TCRs. Τέλος, συζητάμε τρεις μηχανισμούς,
συμπεριλαμβανομένων του μοριακού μιμητισμού, των διπλών TCR και
χιμαιρικών TCRs, με τις οποίες η διπλή αντιδραστικότητα του Τ κυττάρου
μπορεί να παίξει ρόλο σε αυτοάνοσες ασθένειες”.
* Robert S. Fujinami, Matthias G. von Herrath, Urs Christen, J. Lindsay Whitton
“Molecular Mimicry, Bystander Activation, or Viral Persistence: Infections
and Autoimmune Disease” (Μοριακός μιμητισμός, ενεργοποίηση
παρευρισκομένων ή ιική επιμονή: λοιμώξεις και αυτοάνοση ασθένεια) Clin
Microbiol Rev. 2006 Jan;19(1):80–94.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1360274/
Περίληψη
“Οι μολύνσεις από ιούς και οι αυτοάνοσες νόσοι έχουν συνδεθεί εδώ και
καιρό. Αυτές οι λοιμώξεις συχνά προηγούνται της εμφάνισης φλεγμονής στο
όργανο-στόχο. Αρκετοί μηχανισμοί που χρησιμοποιούνται συχνά για να
εξηγήσουν τη συσχέτιση της αυτοανοσίας και της λοίμωξης από τον ιό είναι ο
μοριακός μιμητισμός, η ενεργοποίηση των παρασίτων (με ή χωρίς εξάπλωση
επιτόπιου) και η ιική αντοχή. Αυτοί οι μηχανισμοί έχουν χρησιμοποιηθεί
ξεχωριστά ή σε διάφορους συνδυασμούς για να λαμβάνουν υπόψη την
ανοσοπαθολογία που παρατηρείται στο σημείο της λοίμωξης ή/και των
θέσεων αυτοάνοσης νόσου, όπως ο εγκέφαλος, η καρδιά και το πάγκρεας.
Αυτοί οι μηχανισμοί συζητούνται στο πλαίσιο της πολλαπλής σκλήρυνσης, της
μυοκαρδίτιδας και του διαβήτη, τρεις ασθένειες με ανοσοθεραπεία που
συχνά συνδέονται με λοιμώξεις από ιούς”.

Επιμέλεια άρθρου : Σίμος Δαλκυριάδης